Explorando o potencial terapêutico das células DOT no câncer de cólon

• Processo: 22/01499-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 18 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 17 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Catarina Raposo Dias Carneiro
• Beneficiário: Amanda Pires Bonfanti
• Supervisor: Sofia Mensurado Santos
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universidade de Lisboa, Portugal
• Vinculado à bolsa: 18/23559-7 - Terapia celular com macrófagos e Células NK moduladas ex vivo por peptídeos isolados de veneno animal: uma nova abordagem em imunoterapia para tratamento do câncer, BP.DR
• Assunto(s): Imunoterapia Linfócitos T Células tumorais Neoplasias do cólon Antígenos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: clinical application | DOT cells | Immunotherapy | NK receptors | T cells | tumor cells | Imunoterapia

Resumo

As células gama delta T são uma grande promessa para a imunoterapia do câncer, pois exibem ampla reatividade tumoral e reconhecem as células tumorais independentemente da carga mutacional e da apresentação de antígeno mediada pelo antígeno leucocitário humano (HLA). Nosso laboratório estabeleceu um protocolo de nível clínico que permite expansão e diferenciação robustas de células T antitumorais V delta 1+ (denominadas células Delta One T/DOT), que assim adquirem alta expressão de receptores NK ativadores. Essas células controlaram efetivamente a progressão tumoral em modelos pré-clínicos de leucemia e estão atualmente sendo testadas em um ensaio clínico de fase I em leucemia mieloide aguda. Neste projeto pretendemos fornecer a prova de conceito para o uso de células DOT em tumores sólidos, particularmente câncer de cólon, cuja baixa carga mutacional torna a imunoterapia atual marcadamente ineficaz. Investigaremos o papel dos principais receptores NK, DNAM-1 e NKG2D e seus ligantes, mas também dos reguladores dependentes de TCR de células gama delta T, butirofilinas (BTN) e proteínas semelhantes a butirofilina (BTNL), no reconhecimento de células DOT de organoides derivados de câncer de cólon humano e amostras primárias. Será gerado células tumorais ou DOT knockout para os candidatos relevantes, para realizar ensaios de citotoxicidade, que revelarão determinantes moleculares do reconhecimento de células tumorais por células DOT e podem ter valor preditivo/terapêutico. Além disso, abordaremos três obstáculos que as células DOT podem encontrar no TME sólido (microambiente tumoral): imunossupressão, restrição de glicose e hipóxia. Vamos rastrear o efeito de diferentes subconjuntos imunossupressores e documentar o impacto da privação de glicose e hipóxia, nas funções efetoras das células DOT. Por fim, vamos incubar células DOT com diferentes drogas durante o protocolo de expansão para gerar um produto mais robusto capaz de neutralizar as inibições impostas por esses obstáculos. Ao todo, esperamos gerar conhecimento translacional que abrirá caminho para a aplicação clínica de células DOT em câncer de cólon e outras malignidades sólidas, especialmente aquelas com baixa carga mutacional, superando assim as limitações da imunoterapia atual. (AU)