Papel da enzima fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela morte gradual de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos da substância negra compacta (SNc). O tratamento sintomático da DP visa aumentar a disponibilidade de dopamina no estriado através do precursor de dopamina L-DOPA. Entretanto, após o período de 5-10 anos de tratamento com a L-DOPA, cerca de 75-80% dos pacientes parkinsonianos desenvolvem complicações motoras que incluem movimentos involuntários anormais denominados discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs). O estriado é a principal estrutura dos núcleos da base envolvida com o surgimento das LIDs e recebe terminações glutamatérgicas e dopaminérgicas provenientes do córtex e da SNc, respectivamente. Os neurônios espinhosos médios (MSNs) estriatais são divididos de acordo com seus alvos de projeção e formam as vias direta e indireta. Em condições fisiológicas normais, os MSNs da via direta (dMSNs) são responsáveis por facilitar a resposta motora apropriada mediante integração de estímulos glutamatérgicos e dopaminérgicos. Os MSNs da via indireta (iMSNs) desempenham função oposta e estão envolvidos na inibição de programas motores não apropriados. É sugerido que a administração crônica de L-DOPA aumenta excessivamente a atividade dos dMSNs e diminui de maneira anormal a atividade dos iMSNs. Dessa maneira, o desequilíbrio entre a atividade dos neurônios de projeção do estriado seria responsável por causar as LIDs. Entretanto, não existem evidências eletrofisiológicas que corroborem esse modelo. A proposta desse projeto é avançar o conhecimento da neurofisiologia dos dMSNs e iMSNs para então poder compreender o mecanismo de ação de fármacos com potencial terapêutico para o tratamento das LIDs. Especificamente, a inibição da enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é proposta como terapia promissora para as LIDs por sua capacidade de modular as vias de sinalização envolvidas na elaboração da resposta dos MSNs ao córtex motor. A hipótese central desse projeto é que as LIDs ocorrem como consequência do aumento da atividade facilitatória dos dMSNs e redução da atividade inibitória dos iMSNs. Acreditamos que a inibição da enzima PDE10A diminui as LIDs por aumentar a atividade dos iMSNs. De maneira geral, acreditamos que a eficácia desse composto esteja relacionada com o reestabelecimento do equilíbrio da atividade das via de projeção do estriado. Iremos utilizar o modelo pré-clínico da DP induzido pela microinjeção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no feixe prosencefálico medial de ratos. Utilizaremos testes de comportamento para avaliar a atividade motora dos animais em resposta ao tratamento com a L-DOPA (monoterapia e combinada com inibidores da PDE10A). Realizaremos registros eletrofisiológicos in vivo (animais anestesiados) para avaliar a atividade espontânea dos MSNs e estudar o impacto da estimulação do córtex motor na probabilidade de disparo dos MSNs. O fenótipo dos MSNs registrados será caracterizado utilizando-se técnicas eletrofisiológicas e imunocitoquímicas. Os achados desse estudo irão avançar a compreensão da neurofisiologia estriatal e também auxiliarão na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento das LIDs. Esperamos que os resultados também forneçam alternativas farmacológicas para o tratamento de pacientes parkinsonianos discinéticos. (AU)