Papel da resposta as proteínas mal enoveladas mitocondrial (UPRmt) na cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina: aplicação de metabolômica comparativa para identificar assinaturas metabólicas

Resumo

A doxorrubicina (antraciclina) é um dos quimioterápicos mais eficazes no tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo linfomas, sarcomas e câncer de mama. Entretanto, a doxorrubicina tem como principal efeito colateral a cardiotoxicidade, que pode levar ao desenvolvimento da insuficiência cardíaca. Apesar dos mecanismos envolvidos no efeito cardiotóxico da doxorrubicina ainda não estarem totalmente esclarecidos, sabe-se que ela acumula nas mitocôndrias cardíacas, afetando tanto a função, como a proteostase dessa organela. As mitocôndrias mantêm a sua proteostase por meio da ativação da resposta as proteínas mal enoveladas mitocondrial (UPRmt), um processo de retroalimentação mitocôndria-núcleo capaz de manter a qualidade mitocondrial frente à estímulos estressores. Neste estudo investigaremos o papel da UPRmt na cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina. Nossos resultados preliminares sugerem que a doxorrubicina promove a ativação compensatória da UPRmt no músculo esquelético de C. elegans. Entretanto, a responsividade da UPRmt à doxorrubicina é perdida ao longo do tratamento com doxorrubicina, o que está associado a um prejuízo na bioenergética mitocondrial e redução da função muscular. Portanto, esses achados indicam que a perda da responsividade da UPRmt pode contribuir para o efeito tóxico da doxorrubicina. De fato, nematoides com perda de função da UPRmt apresentam maior sensibilidade a doxorrubicina, demonstrada por uma antecipação dos efeitos deletérios da doxorrubicina na bioenergética mitocondrial e função muscular. Por outro lado, C. elegans com a UPRmt constitutivamente ativa são resistentes ao efeito tóxico da doxorrubicina. Resultados semelhantes foram encontrados no coração de camundongos tratados com uma única dose de doxorrubicina. Nestes animais, verificamos que a ativação da UPRmt é acompanhada pelo reestabelecimento da bioenergética mitocondrial e função cardíaca. No entanto, a administração crônica de doxorrubicina inibe a UPRmt, resultando em disfunção mitocondrial e insuficiência cardíaca. Além disso, observamos que a perda de função da UPRmt exacerba a toxicidade da doxorrubicina em cardiomiócitos adultos em cultura. Portanto, nossos achados sugerem que a doxorrubicina promove a ativação da UPRmt. Entretanto, essa resposta compensatória é perdida ao longo do tratamento crônico com doxorrubicina, contribuindo, assim, para a perda da proteostase mitocondrial e disfunção cardíaca. Considerando o potencial da UPRmt como um novo alvo terapêutico para o tratamento da cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina, utilizaremos a técnica de metabolômica comparativa para identificar vias metabólicas responsáveis pela resistência à doxorrubicina induzida pela ativação da UPRmt.A presente proposta de pesquisa é uma colaboração entre os laboratórios do Dr. Julio Ferreira (USP) e do Dr. Edward Chouchani (Harvard). O laboratório do Prof. Chouchani tem como foco de pesquisa identificar os mecanismos envolvidos na disfunção metabólica que levam ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Seu laboratório utiliza espectrometria de massa e técnicas bioquímicas para identificar assinaturas metabólicas que controlam as vias de sinalização intracelulares iniciadas pela mitocôndria. Portanto, essa colaboração internacional permitirá a identificação de vias metabólicas envolvidas na resistência à doxorrubicina induzida pela ativação da UPRmt.