Investigação dos efeitos do ácido isovalérico associado à hiperamonemia sobre o metabolismo energético em culturas de linhagens de células neurais - implicações na acidemia isovalérica

Resumo

A acidemia isovalérica é um distúrbio hereditário do metabolismo do aminoácido leucina, caracterizado pelo acúmulo do ácido isovalérico (IVA) e seus derivados nos tecidos e nos líquidos biológicos dos pacientes, que apresentam convulsões, retardo mental e outros sintomas neurológicos severos, além de degeneração aguda do sistema nervoso central. Bioquimicamente os pacientes apresentam acidose metabólica com moderada cetonúria, acidemia lática e significante hiperamonemia. Os sintomas neurológicos dos pacientes pioram subitamente durante ou após crises de descompensação metabólica causadas por infecções sistêmicas ou após vacinação, levando uma parte considerável deles a degeneração aguda de estruturas cerebrais durante esses episódios. No entanto, praticamente nada tem se investigado sobre a etiopatogenia da disfunção neurológica e dano cerebral que acomete estes pacientes em situações de estresse metabólico. Assim, o propósito do presente projeto é investigar em linhagens de células neuronais (neuroblastomas humanos SH-SY5Y) os mecanismos de neurotoxicidade celular envolvidos na acidemia isovalérica em situações de estresse catabólico através da utilização de modelo hiperamonemia, mimetizando as condições dos pacientes afetados quando em situações de estresse metabólico (quando há aumento das concentrações plasmática e tecidual de amônia), responsáveis pela precipitação e agravamento do quadro neurológico degenerativo desses pacientes.Pretendemos, assim, contribuir para o entendimento das bases celulares e moleculares nessa patologia, bem como caracterizar possíveis alvos terapêuticos e estratégias de proteção com base na elucidação dos mecanismos patogênicos da degeneração celular nesta doença.