Investigação dos mecanismos de toxicidade na acidemia metilmalônica - avaliação da bioenergética e estresse oxidativo celular, bem como das vias de sinalização envolvidas e potenciais estratégias de proteção

Resumo

As doenças do metabolismo de ácidos carboxílicos são distúrbios hereditários relativamente frequentes em crianças hospitalizadas, com uma prevalência de 1:1.000 recém-nascidos em seu conjunto. Os pacientes afetados acumulam em seus tecidos e líquidos biológicos ácidos orgânicos específicos e apresentam severa disfunção principalmente em órgãos altamente dependentes de energia, tais como cérebro e coração. Estas doenças são causadas pela deficiência severa ou ausência de atividade de enzimas ou proteínas de transporte e compreendem as acidemias orgânicas e os defeitos da oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Sem tratamento adequado, um grande número desses pacientes tem desenlace fatal ainda no primeiro ano de vida, enquanto que os que sobrevivem aos estágios iniciais apresentam um grau variável de sequelas. Tendo em vista que a patogênese do dano tecidual nessas doenças é pouco conhecida, o objetivo deste projeto é investigar, através da avaliação do metabolismo energético e da homeostase redox, que são sistemas fundamentais para o desenvolvimento e funcionamento celular, os efeitos neurotóxicos dos compostos acumulados na acidemia metilmalônica, propiônica e isovalérica isoladamente ou em situação de hiperamonemia, bem como desenvolver modelo celular dessa doença, através do silenciamento da expressão da enzima envolvida nessa via metabólica em linhagens de células neurais. Pretendemos, assim, contribuir para o entendimento das bases celulares e moleculares nessa patologia, bem como caracterizar possíveis alvos terapêuticos , propondo estratégias de proteção com base na elucidação dos mecanismos patogênicos da degeneração celular nesta doença. (AU)