Alterações de morfologia e dinâmica mitocondriais no câncer: compreensão da biologia tumoral e prospecção de novos alvos terapêuticos

Resumo

O melanoma é um tipo de tumor que têm origem nos melanócitos que apresentam predisposição ao acúmulo de danos ao DNA, resultando em mutações genéticas que favorecem sua malignidade, como o estímulo ao crescimento de vasos sanguíneos, evasão da resposta imune, invasão tumoral e metástase. Apesar de potencialmente curável em alguns casos, o melanoma maligno é um tipo agressivo de câncer, com alta taxa de mortalidade e elevada resistência ao tratamento convencional. Algumas mutações em genes de vias de sinalização já são bem conhecidas no melanoma humano, entre elas em B-Raf, N-Ras e c-Kit. A oncoproteína mutada BRAF (V600E) é a alteração genética mais prevalente nesse tipo de câncer (> 50%) e resulta em ativação constante de BRAF que confere vantagens proliferativas às celulas de melanoma. Dentre os recentes avanços terapêuticos para o tratamento do melanoma está a terapia alvo-dirigida (targeted therapy). Nesse sentido surgiram os inibidores de BRAF, sendo o vemurafenibe o mais conhecido. A significativa regressão tumoral aliada à melhora da sobrevida de pacientes com melanoma com mutação em BRAF em resposta ao tratamento com vemurafenibe mostra claramente o papel essencial da ativação desse oncogene na manutenção do melanoma. Entretanto, a maioria dos pacientes tratados com vemurafenibe apresenta reincidência do melanoma letal resistente à droga, sendo que a compreensão dos mecanismos de resistência, bem como meios para preveni-la ou reverte-la são de fundamental importância. Dessa forma, neste projeto avaliaremos a susceptibilidade de melanoma humano com as mutações BRAF e NRAS ao vemurafenibe, e estudaremos comparativamente as alterações induzidas pela inibição de BRAF na morfologia e dinâmica mitocondriais em ambos os modelos a fim de avançar no conhecimento da biologia tumoral nestes tipos de câncer. Os resultados obtidos ainda permitirão para a prospecção de novos alvos terapêuticos e possíveis terapias combinadas para aumentar o sucesso da resposta à terapia alvo-dirigida e tornar responsivas células de melanomas resistentes ao vemurafenibe. (AU)