Intercomunicação tecidual tumor-músculo na caquexia associada ao câncer

Resumo

A caquexia é uma síndrome multifatorial altamente associada a tipos específicos de tumores, mas as causas da variação na prevalência e gravidade da caquexia ainda são desconhecidas. Embora os mediadores plasmáticos circulantes (fatores caquéticos solúveis) derivados do tumor tenham sido implicados na patogênese da síndrome, essas associações geralmente se baseiam na concentração plasmática e não no perfil de expressão gênica desses fatores caquéticos no microambiente tumoral (MAT). A ação combinatória de mediadores solúveis (fatores indutores de caquexia) secretados por neoplásicas e células normais no MAT, incluindo citocinas pró-inflamatórias, contribui para a inflamação sistêmica e atua diretamente no músculo esquelético, induzindo a perda de massa muscular. Consequentemente, os esforços para identificar mediadores e biomarcadores tem se concentrado nos níveis plasmáticos desses fatores caquéticos. No entanto, ainda não está claro se esses fatores que circulam no sangue são derivados de células do MAT ou do hospedeiro, incluindo moléculas que são expressas e liberadas pelas células musculares. O perfil de expressão desses fatores secretados e de seus receptores também pode revelar um perfil comunicação célula-célula entre vários tipos de células e tecidos, a qual controla o funcionamento adequado das células, e depende extensivamente de interações entre ligantes secretados e receptores presentes na superfície celular. No entanto, essa reprogramação transcricional complexa mediada por ativadores transcricionais específicos e a intercomunicação celular envolvendo interações ligando-receptor entre o MAT e o tecido muscular esquelético ainda é pouco explorada. As interações complexas e específicas tumor-hospedeiro que afetam a função muscular e a fisiologia também precisam ser totalmente elucidadas. Com novas estratégias para abordar essas importantes lacunas no conhecimento, propomos aqui um estudo multicêntrico colaborativo para conectar o perfil de expressão de moléculas secretadas pelos tecidos tumorais e muscular esquelético durante o desenvolvimento da caquexia, em um modelo de tumor em camundongos, e os potenciais efeitos "in vitro" de moléculas secretadas em programas de expressão gênica de células musculares C2C12 (objetivos 1 a 3, na Universidade Estadual de São Paulo, Brasil). Posteriormente, estudaremos os efeitos fisiológicos das moléculas secretadas na contração do músculo esquelético (objetivos 3 a 5, na Universidade de Antioquia, Colômbia). O impacto do presente projeto é compreender os efeitos de fatores indutores de caquexia na dinâmica molecular e fisiológica que contribuem para a disfunção de músculos caquéticos. Em conjunto, esses resultados podem servir de base para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas, visando minimizar a perda de massa muscular e, assim, aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida de pacientes com caquexia associada ao câncer. (AU)