Efeito do receptor adrenérgico beta-2 (b2ar) e da proteína Nur77 na reprogramação metabólica de macrófagos

Resumo

Macrófagos são células altamente plásticas que desempenham papel fundamental na manutenção da homeostase tecidual. Após lesão ou infecção no tecido essas células são prontamente ativadas e começam a orquestrar a resposta imune inata, mediada em parte pela produção de quimiocinas e citocinas que atraem e ativam outras células do sistema imune. A reprogramação no metabolismo dessas células (inibição de fosforilação oxidativa e aumento de glicólise aeróbica) é um processo essencial para que macrófagos adquiriram um fenótipo pró-inflamatório. Interações neuroimunes ocorrem em vários tipos de tecidos e são capazes de modular respostas imunes por diferentes mecanismos. Um desses mecanismos é mediado pela ativação de receptores adrenérgicos, expressos por diferentes células imunes incluindo macrófagos, por catecolaminas produzidas por fibras nervosas simpáticas. A ativação desses receptores pode modular as células de diferentes maneiras, como por exemplo, aumentando ou diminuindo a produção de determinadas citocinas. Embora haja um aumento no número de estudos que abordam a modulação adrenérgica nas funções imunes efetoras, pouco se sabe como os receptores adrenérgicos modulam a reprogramação metabólica de macrófagos. Ao tratar macrófagos derivados da medula óssea murina com fenoterol, um agonista do receptor beta 2 adrenérgico (B2AR), mostramos que o acionamento de B2AR diminui ROS total, ROS mitocondrial, óxido nítrico e a produção de lactato por macrófagos ativados com LPS e IFN-gama. Este efeito não foi associado a mudanças na expressão gênica de enzimas glicolíticas, o que nos indicou que a ativação de B2AR provavelmente não inibe a glicólise, mas sim sustenta a fosforilação oxidativa (OXPHOS). A análise de RNAseq de macrófagos ativados com agonista específico de B2AR demonstrou que a ativação de B2AR induz a expressão de Nur77, uma proteína-chave no ajuste fino da resposta pró-inflamatória de macrófagos. Nossa hipótese é que Nur77 está mediando o efeito da ativação de B2AR na reprogramação metabólica de macrófagos. Neste projeto, usando macrófagos derivados de medula óssea murina que são deficientes para Nur77 e abordagens de transdução de lentivírus, propomos avaliar o eixo B2AR-Nur77 na modulação da reprogramação metabólica de macrófagos ativados. (AU)