Investigando a relação entre a subfamília Rho de GTPases e a via de sinalização mediada por p53 em Leucemia mieloide aguda

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica severa caracterizada pela presença de células hematopoiéticas imaturas na medula óssea que prejudicam a formação das células sanguíneas. Mutações no gene supressor tumoral TP53 (codificador da proteína p53) são encontradas em aproximadamente 8% dos pacientes com LMA e estão associadas a menor resposta terapêutica e sobrevida. Apesar da frequência destas mutações ser considerada relativamente baixa, acredita-se que a inativação da via de sinalização de p53 por outros mecanismos esteja presente em todos os casos de LMA com ausência de mutação em TP53. Evidências apontam que a subfamília Rho de GTPases regule e seja diretamente regulada por p53. Esta subfamília é composta por RhoA, RhoB e RhoC (também conhecidas como proteínas Rho), que, apesar da alta homologia, exercem papéis diversos na hematopoiese normal e neoplásica. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstraram que a expressão gênica de Rho está desregulada e se associa à presença de mutações no gene TP53 em LMA. A expressão de Rho em LMA foi também associada a funções celulares essencialmente controladas por p53, como ciclo celular, apoptose e reparo a danos ao DNA. O objetivo deste estudo é investigar a relação entre a via de sinalização de p53 e as proteínas RhoA, RhoB e RhoC em LMA. Para isso, serão avaliados os efeitos do silenciamento de RhoA, RhoB ou RhoC na ativação da via de sinalização de p53, bem como nos processos de proliferação, apoptose e mecanismos de reparo do DNA de linhagens celulares mieloides com TP53 selvagem ou mutado. Além disso, relação entre alterações na via de sinalização de p53 e a expressão de RhoA, RhoB e RhoC será explorada nas células de pacientes com LMA. Os resultados deste projeto irão contribuir para a elucidação 1) das funções de RhoA, RhoB e RhoC em propriedades celulares mediadas por p53 e centrais para o desenvolvimento leucêmico e 2) da regulação da via de sinalização de p53 e sua relação com proteínas Rho em LMA. A longo prazo, este estudo pode colaborar com o desenvolvimento de estratégias mais eficazes para tratamento de pacientes com LMA que apresentam ou não mutação em TP53. (AU)