| Texto completo | |
| Autor(es): |
Verdaguer, Ignasi Bofill
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Santos, Matheus Felipe
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Mazzine Filho, Mauricio
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Castro, Gabriela Oliveira
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Hernandez, Agustin
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Peres, Manoel Aparecido
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Katzin, Alejandro Miguel
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Crispim, Marcell
Número total de Autores: 8
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | FEBS Letters; v. N/A, p. 16-pg., 2025-10-14. |
| Resumo | |
Ubiquinone (UQ) is essential for the electron transport chain in Plasmodium falciparum, the causative agent of severe malaria. Its biosynthesis begins with the condensation of 4-hydroxybenzoate (4-HB) and an isoprenoid chain, catalyzed by 4-HB polyprenyltransferase (4-HPT; COQ2 gene). Atovaquone (AV) inhibits the mitochondrial bc1 complex by competing with ubiquinol (UQH2), but resistance to the synergic combination AV/proguanil therapy has emerged. Here, we show that 4-nitrobenzoate (4-NB) inhibits Pf4-HPT, enhances AV efficacy and selectivity, while preserving proguanil synergy. In Saccharomyces cerevisiae expressing PfCOQ2, 4-NB inhibited UQ biosynthesis. In vivo, 4-NB improved AV efficacy in Plasmodium berghei-infected mice. Structure-activity studies with 4-HB analogs further defined chemical features for potentiation. These findings support PfCOQ2 as a target to boost AV-based antimalarial therapy.Impact statement This study identifies a molecular rationale for enhancing atovaquone efficacy through targeted inhibition of ubiquinone biosynthesis. By validating PfCOQ2 as a druggable target and demonstrating in vivo potentiation, our findings offer strategic advance toward rational antimalarial combination therapies, moving beyond empirical approaches and addressing current resistance. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 24/09997-2 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum. Avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas. |
| Beneficiário: | Alejandro Miguel Katzin |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 22/09526-4 - Inibição da enzima poliprenol quinase do parasita da malária |
| Beneficiário: | Ignasi Bofill Verdaguer |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Processo FAPESP: | 17/22452-1 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas |
| Beneficiário: | Alejandro Miguel Katzin |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Temático |
| Processo FAPESP: | 23/12343-1 - Avaliação de efeitos metabólicos de terpenos sintéticos em Plasmodium falciparum para o desenvolvimento de novos fármacos |
| Beneficiário: | Maurício Mazzine Filho |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Iniciação Científica |