Estudo do metabolismo de primeira fase de derivados do ergot utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer

Resumo

Os alcalóides do ergot são substâncias farmacologicamente ativas produzidas por fungos fitopatogênicos do gênero Claviceps. Adicionalmente aos produtos de ocorrência natural, diversos derivados semi-sintéticos, quimicamente mais estáveis, também são de interesse terapêutico. Dentre estes, a diidroergotoxina (DHET), resultante da higrogenação catalítica da ergotoxina (ergocornina, ergocristina, α-ergocriptina, β-ergocriptina), é tradicionalmente utilizada no tratamento de disfunções cognitivas do tipo Alzheimer. Entretanto, apesar do uso consagrado, diversos aspectos sobre o metabolismo destas substâncias são superficialmente conhecidos. Parâmetros farmacocinéticos preliminares, obtidos por radioimunoensaio, mostram que a DHET, após administração oral, sofre intenso efeito de primeira passagem. Diante disto, a determinação individual dos respectivos metabólitos tornou-se imprescindível a uma melhor definição de biodisponibilidade e farmacocinética dos componentes da DHET, visto que há uma tendência de substituição gradual do uso da mistura de alcalóides por um único ativo de interesse. Atualmente, a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas/massas é a técnica analítica mais adequada, em termos de sensibilidade, especificidade e capacidade de “throughput”, à determinação simultânea de substâncias análogas (fármacos e metabólitos). Esta abordagem requer o conhecimento prévio dos analitos a serem monitorados, mas em se tratando dos metabólitos da DHET, a literatura existente é pouco informativa. Assim, o propósito deste projeto é o de contribuir para o preenchimento desta lacuna, aplicando modelos de metabolização hepática in vitro e técnicas de espectrometria de massas à caracterização química de metabólitos e obtenção de parâmetros de cinética enzimática. As atividades serão iniciadas com o estudo do metabolismo do alcalóide diidroergocristina. (AU)