Função dos receptores D1, NMDA e da proteína DARPP-32 do núcleo accumbens na expressão da sensibilização ao etanol

Resumo

A sensibilização comportamental ao efeito estimulante do etanol é caracterizada pelo progressivo aumento da atividade locomotora observada com a repetida administração de etanol. Assim como a dependência, a sensibilização não ocorre de maneira homogênea para todas as espécies e nem mesmo para todos os indivíduos de uma mesma espécie. Essa variabilidade está relacionada a diferenças em receptores dopaminérgicos e glutamatérgicos, principalmente do núcleo accumbens. A cascata bioquímica intracelular parece contribuir fortemente para as mudanças que ocorrem nas sinapses dos neurônios espinhais médios (neurônios que partem do núcleo accumbens) e que estão relacionadas à dependência ao etanol e à locomoção. Estes neurônios possuem uma proteína central na regulação da atividade dos receptores D1 e NMDA: a DARPP-32. Sua fosforilação pela PKA (aumentada após a ativação de receptores D1) está relacionada à diminuição da sensibilidade dos receptores NMDA aos efeitos inibitórios do etanol. Esse trabalho tem como objetivo avaliar a influência da variabilidade quanto ao desenvolvimento da sensibilização ao etanol sobre a atividade dos receptores dopaminérgico D1, dos receptores glutamatérgicos NMDA e da fosforilação da proteína DARPP-32 do núcleo accumbens. Inicialmente os animais serão tratados cronicamente com etanol (2,2 g/kg) ou salina, e classificados quanto os níveis de desenvolvimento da sensibilização. Posteriormente serão submetidos ao procedimento cirúrgico para implantação de cânulas sobre os núcleos accumbens. Após a recuperação, diferentes grupos de animais receberão agonista D1 ou NMDA. Após 48 horas, os animais receberão antagonista D1 ou NMDA. Em uma segunda parte dos desafios os animais, receberão previamente antagonista NMDA ou D1 seguida pela administração dos agonistas ou antagonistas D1 ou NMDA respectivamente, para isolar o efeito dopaminérgico ou glutamatérgico. Em todos os dias os animais serão avaliados quanto à atividade locomotora. Além disso, pretende-se avaliar o estado de fosforilação da proteína DARPP-32 de animais controle, sensibilizados e não sensibilizados ao etanol através das técnicas de imunohistoquímica e western-blooting. (AU)