Explorando a multifatoriedade da resistência a múltiplas drogas (MDR) em células tumorais: avaliação do papel desempenhado por proteínas tirosina fosfatases e alterações do metabolismo energético

Resumo

A aquisição de resistência simultânea a agentes quimioterápicos das mais variadas estruturas químicas e com mecanismos de ação diversos, ainda constitui o principal obstáculo no tratamento de pacientes com câncer. Por esta razão, a elucidação dos mecanismos que conferem resistência a fármacos com diferentes alvos e estruturas químicas, fenômeno conhecido como "multidrug resistance" (MDR), e o desenvolvimento de terapias mais eficazes para o tratamento do câncer, têm sido as principais metas dos pesquisadores da área, nos últimos 35 anos. Entre os vários mecanismos identificados o mais comumente encontrado envolve o aumento da expressão de membros da superfamília de transportadores ABC ("ATP binding cassete transporters") muitos dos quais contribuem para o aumento do efluxo de drogas citotóxicas hidrofóbicas através de um sistema dependente de energia. Contudo, apesar de quase 20 anos de intenso trabalho na identificação e avaliação de potenciais moduladores dessa família de proteínas, até o presente momento resultados obtidos a partir de estudos clínicos têm se mostrado bastante desapontadores o que, em parte, está associado ao fato do fenótipo MDR ser um evento multifatorial onde a expressão aumentada de transportadores da família ABC, apesar de ser evento crítico na aquisição de resistência, constitui apenas um fator associado ao aparecimento do fenótipo MDR.O presente projeto tem como objetivo explorar as demais características do fenótipo MDR visando a determinação de potenciais novos alvos moleculares e a melhoria da eficácia das tradicionais terapias anti-neoplásicas. Nesse sentido, parte do projeto concentra-se no melhor entendimento da participação de proteínas tirosina quinases de baixa massa molecular (LMWPTPs) para a emergência do fenótipo MDR, estudo iniciado durante o desenvolvimento do meu pós-doutoramento. Na ocasião, verificou-se que a expressão de LMWPTPs era significativamente elevada em células tumorais MDR se comparada a expressão da enzima apresentada pelas células tumorais sensíveis à quimioterápicos e que a indução de maior expressão dessas fosfatases em células tumorais sensíveis era suficiente para torná-las altamente resistentes a ação de quimioterápicos. Contudo, nos estudos anteriores não foi possível determinar qual a real contribuição da atividade catalítica de LMWPTPs para o desenvolvimento e manutenção do fenótipo MDR, uma questão extremamente importante levando-se em consideração o fato desse grupo de enzimas exercerem funções biológicas independentes de sua atividade catalítica. Um dos objetivos desse projeto é justamente determinar as contribuições relativas da atividade catalítica e de proteína ancorada das LMWPTPs para o desenvolvimento do fenótipo MDR. A segunda parte do projeto foca-se no estudo metabolismo energético de células tumorais MDR, assunto ainda muito pouco explorado na literatura. De fato, hoje, grande atenção volta a ser dada ao fato de que no processo de gênese tumoral transformações metabólicas celulares são eventos críticos para a formação de tumores. Em acordo, a transformação metabólica tem sido apontada como uma sétima característica das células tumorais e, conseqüentemente, considerada uma fonte de alvos moleculares para o desenvolvimento de novas terapias anti-tumorais ou aprimoramento das já existentes. Dados obtidos no meu pós-doutoramento sugerem que transformações metabólicas adicionais ocorrem durante a transformação de uma célula tumoral sensível à quimioterápicos em células tumorais MDR indicando o estabelecimento de um novo quadro metabólico em células MDR em relação ao exibido pelas células tumorais sensíveis à quimioterápicos. Dessa maneira, o segundo objetivo do projeto foca-se na análise do metabolismo energético de células tumorais MDR comparando suas características as apresentadas por suas versões sensíveis à quimioterápicos. (AU)