Calcineurina e cAMP/PKA na fisiologia e no estresse do fungo Paracoccidioides brasiliensis

Resumo

O Paracoccidioides brasiliensis, agente etiológico da paracoccidioidomicose no Brasil, Colômbia e Venezuela, alterna sua morfologia em função de variações de temperatura (termodimórfíco), sendo que a transição da forma não infectiva (micélio) para a infectiva (levedura) é fundamental para o estabelecimento da doença. Em fungos, paralelamente ao processo de dimorfismo, ocorre o advento de caracteres adaptativos que os capacitam a sobreviver e proliferar no hospedeiro humano. Várias são as vias de sinalização celular que podem controlar morfologia e outros aspectos da físiologia de fungos em resposta a estímulos ambientais, sendo que a fosfatase calcineurina é comumente relatada controlar processos relacionados à diferenciação, proliferação e habilidade de causarem doença. Nosso grupo mostrou evidências que a calcineurina controla tais processos no P. brasiliensis (Campos et al., 2008). Neste projeto é proposto estender as análises do papel da calcineurina na biologia e físiologia do P. brasiliensis, especificamente sobre o dimorfismo, proliferação e na função mitocondrial, e identificar vias de sinalização com as quais a calcineurina interage. A via de escolha é a cAMP/PKA, descrita contrapor o efeito da calcineurina em modelos fúngicos e outros sistemas biológicos. Para isso serão usados compostos moduladores da geração de cAMP e atividade da PKA e posteriormente testados sobre os efeitos já observados da ciclosporina A. Está previsto avaliar se e como PKA e calcineurina atuam sobre a função mitocondrial sob diferentes condições experimentais. Este estudo pretende ampliar o conhecimento a respeito dos mecanismos moleculares envolvidos na transição morfológica e no desenvolvimento da patogenicidade e virulência do P. brasiliensis. Acreditamos que por detrás dos mecanismos controlados pela calcineurina e cAMP/PKA possa estar um alvo promissor para uma intervenção terapêutica ou preventiva futuras contra este e provavelmente outros fungos patogênicos. (AU)