Avaliação do estado redox de hepatócitos tratados com ácido 5-aminolevulínico

Resumo

O ácido 5-aminolevulínico (ALA) é o primeiro precursor do grupo heme acumulado, principalmente no fígado, em alguns tipos de porfirias hepáticas, como a porfiria aguda intermitente (AIP) e a intoxicação por chumbo, devido à diminuição da atividade da enzima porfobilinogênio deaminase. Pacientes sintomáticos de AIP apresentam uma maior incidência de carcinoma hepatocelular (HCC). In vitro, ALA produz espécies reativas de oxigênio (ROS), através da oxidação catalisada por metais, iniciando danos oxidativos a DNA e proteínas, que podem estar envolvidos na iniciação e promoção do câncer. O produto final de oxidação do ALA, o ácido 4,5-dioxovalérico (DOVA) e o produto da condensação do ALA, o ácido 6-dihidropirazina-2,5-dipropanóico (DHPY) também pode contribuir para o potencial deletério do ALA. Já foi demonstrado que o ALA é capaz de produzir danos ao DNA como quebras de fita em DNA plasmidial, aumento do nível de 8-oxodGuo e 5-OHdCyd em DNA de órgãos de ratos tratados com ALA e aumento da formação de diversas bases modificadas in vitro. O DOVA é capaz de reagir com dGuo e DNA produzindo adutos. O DHPY promove quebras de fita em plasmidio e aumento de 8-oxodGuo em dGuo in vitro. Este projeto tem por objetivo investigar as alterações no estado redox de cultura primária de hepatócitos promovidas pelo ALA e seus derivados através da avaliação de diversos parâmetros de estresse oxidativo, incluindo a alteração na expressão gênica e de proteínas que participam de vias de sinalização celular relacionadas à carcinogênese. Esse estudo visa melhor compreender os mecanismos moleculares envolvidos na relação entre o ALA e seus derivados com a maior incidência de HCC em AIP. (AU)