Envolvimento da sinalização por receptores do tipo NOD no controle do tônus vascular fisiológico e fisiopatológico durante a hipertensão experimental

Resumo

A compreensão dos mecanismos de controle do tônus vascular é importante para o entendimento da fisiopatologia da hipertensão arterial e para proposição de novas intervenções terapêuticas. O presente projeto propõe-se a estudar a sinalização por receptores do tipo NOD (NOD-like receptors - NLR) na disfunção vascular associada à hipertensão.Os NLR são proteínas citoplasmáticas envolvidas no reconhecimento de moléculas de patógenos. Estes receptores são expressos em células do sistema imune e em células musculares lisas e do endotélio vascular. A ativação de NLR modula o tônus vascular, de modo a contribuir para a vasodilatação não responsiva a vasoconstritores em modelos experimentais de choque séptico. Além disso, a ativação destes receptores na vasculatura contribui para a reposta inflamatória local em modelos experimentais de aterosclerose. A disfunção vascular observada na hipertensão arterial sistêmica (HAS) guarda certo grau de semelhança fisiopatológica com aquela observada no choque séptico e na aterosclerose, como o aumento da ativação de fatores transcricionais e, conseqüentemente, o aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias. Por fim, em algumas doenças, em que há ativação exacerbada do sistema imune, os NLR podem ser ativados por DAMPs (damage-associated molecular patterns), que são moléculas liberadas a partir de tecidos lesionados. Alguns destes DAMPs também têm sido relacionados à HAS. Assim, embora se reconheça que os eventos de sinalização acionados pela ativação de NLR estão presentes na HAS e, ainda, que alguns DAMPs podem contribuir para o desenvolvimento/agravamento da HAS, não se sabe se estes eventos estão relacionados à ativação de NLR. Nossa hipótese é que há ativação de NLR na hipertensão arterial por angiotensina II, induzindo respostas inflamatórias vasculares, que comprometem o relaxamento vascular. Neste estudo, avaliaremos o papel dos NLR nas alterações do relaxamento vascular dependente e independente do endotélio em artérias mesentéricas de resistência de camundongos hipertensos e controles. A pressão arterial sistólica será monitorada semanalmente por pletismografia de cauda nos animais dos diferentes grupos experimentais. Os mecanismos envolvidos nas respostas mediadas por NLR serão avaliados: farmacologicamente, por meio de inibidores seletivos das moléculas relacionadas à ativação destes receptores; e bioquimicamente, pela análise da sinalização por NLR nestas artérias. Avaliações funcionais e bioquímicas também serão feitas em animais knockout para NLR e animais knockout para as moléculas adaptadoras envolvidas na sinalização por estes receptores. (AU)