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Contribuição do NLRP3 para o efeito pró-inflamatório da ET-1 em células de músculo liso do corpo cavernoso: relevância na função erétil

Processo: 16/11988-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Fernando Silva Carneiro
Beneficiário:Fernando Silva Carneiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Endotelina-1  Disfunção erétil  Inflamassomos 

Resumo

A endotelina-1 (ET-1) é um potente peptídeo vasoconstritor secretado por células endoteliais vasculares. Desde a sua descrição inicial, tem se tornado cada vez mais evidente que a ET-1, além da modulação do tônus vascular, está envolvida em diversos processos fisiopatológicos, tais como remodelamento tecidual, fibrose, apoptose, hipertrofia e inflamação. Não obstante, alterações no sistema ET-1 têm sido associadas a diferentes tipos de doença, como hipertensão arterial sistêmica, hipertensão arterial pulmonar, hipertrofia e insuficiência cardíaca e doenças renais. Assim como ocorre no sistema cardiovascular, as células do músculo liso do corpo cavernoso (CMLCC) não apenas respondem, mas também sintetizam a ET-1. Além disso, várias evidências apontam para a participação do sistema ET-1 na disfunção erétil (DE) em humanos e em modelos experimentais. Estudos também demonstram a associação estreita que existe entre DE e o aumento subclínico de marcadores inflamatórios. Muitos autores apontam que o aumento pró-inflamatório seria o mecanismo fisiopatológico comum entre a DE e doenças cardiovasculares. Além da capacidade vasoconstritora potente, a ET-1 possui propriedades pró-inflamatórias que contribuem na fisiopatologia de várias doenças cardiovasculares. Apesar deste efeito pró-inflamatório da ET-1 ser amplamente demonstrado na literatura, os mecanismos responsáveis por estes efeitos no sistema de ereção peniana ainda não foram completamente elucidados. O NLRP3 é um receptor da imunidade inata responsável por reconhecer tanto patógenos intracelulares quanto substâncias endógenas liberadas durante o processo de lesão celular e injúria tecidual. Estudos demonstram que o NLRP3 está envolvido em processos inflamatórios crônicos e desempenha um papel importante em doenças como a aterosclerose, na lesão miocárdica após isquemia e reperfusão, doença renal crônica e hipertensão arterial. Portanto, o presente estudo testará a hipótese de que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC. Isto, por sua vez, compromete a reatividade do CC e da vasculatura peniana e, portanto, contribui para o desenvolvimento de DE em modelo de hipertensão experimental DOCA-sal que apresenta aumento do sistema ET-1. Para testar essa hipótese central, o presente estudo investigará dois corolários da hipótese central: 1) Testar a hipótese que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC e determinar os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para ativação do NLRP3; Nesta primeira parte, será determinado em cultura de CMLCC se a ET-1 é capaz de aumentar a atividade do receptor NLRP3, bem como das vias de sinalização a jusante deste receptor e os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para esta ativação. 2) Testar a hipótese que o NLRP3 modula o processo inflamatório induzido pela ET-1 na DE associada ao modelo de hipertensão DOCA-sal; A segunda parte consiste em avaliar, como prova de conceito, se o NLRP3 contribui para a atividade pró-inflamatória da ET-1 no modelo experimental DOCA-sal que apresenta DE associada ao aumento de ET-1. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BOMFIM, GISELE FACHOLI; ASSIS CAU, STEFANY BRUNO; BRUNO, ALEXANDRE SANTOS; FEDOCE, ALINE GARCIA; CARNEIRO, FERNANDO S. Hypertension: a new treatment for an old disease? Targeting the immune system. British Journal of Pharmacology, v. 176, n. 12, SI, p. 2028-2048, JUN 2019. Citações Web of Science: 3.
RODRIGUES, FERNANDA LUCIANO; FAIS, RAFAEL S.; PEREIRA, MARLIA G. A. G.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; TOSTES, RITA C.; CARNEIRO, FERNANDO S. Erectile Dysfunction in Wistar Audiogenic Rats Is Associated With Increased Cavernosal Contraction and Decreased Neuronal Nitric Oxide Synthase Protein Expression. UROLOGY, v. 106, AUG 2017. Citações Web of Science: 0.
DAS GRACAS CORSI-ZUELLI, FABIANA MARIA; BROGNARA, FERNANDA; DA SILVA QUIRINO, GUSTAVO FERNANDO; HIROKI, CARLOS HIROJI; FAIS, RAFAEL SOBRANO; DEL-BEN, CRISTINA MARTA; ULLOA, LUIS; SALGADO, HELIO CESAR; KANASHIRO, ALEXANDRE; LOUREIRO, CAMILA MARCELINO. Neuroimmune Interactions in Schizophrenia: Focus on Vagus Nerve Stimulation and Acetylcholine the Alpha-7 nicotinic Acetylcholine Receptor. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, MAY 31 2017. Citações Web of Science: 6.
BOMFIM, GISELE F.; RODRIGUES, FERNANDA LUCIANO; CARNEIRO, FERNANDO S. Are the innate and adaptive immune systems setting hypertension on fire?. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 117, p. 377-393, MAR 2017. Citações Web of Science: 13.

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