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Contribuição do NLRP3 para o efeito pró-inflamatório da ET-1 em células de músculo liso do corpo cavernoso: relevância na função erétil.

Processo: 16/11988-5
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Fernando Silva Carneiro
Beneficiário:Fernando Silva Carneiro
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Endotelina-1  Proteína 3 que contém domínio de pirina da família NLR  Corpo cavernoso  Disfunção erétil  Inflamassomos 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Corpo Cavernoso | disfunção erétil | Endotelina-1 | Hipertensão DOCA-Sal | inflamassoma | Nlrp3 | Farmacologia do Trato Geniturinário

Resumo

A endotelina-1 (ET-1) é um potente peptídeo vasoconstritor secretado por células endoteliais vasculares. Desde a sua descrição inicial, tem se tornado cada vez mais evidente que a ET-1, além da modulação do tônus vascular, está envolvida em diversos processos fisiopatológicos, tais como remodelamento tecidual, fibrose, apoptose, hipertrofia e inflamação. Não obstante, alterações no sistema ET-1 têm sido associadas a diferentes tipos de doença, como hipertensão arterial sistêmica, hipertensão arterial pulmonar, hipertrofia e insuficiência cardíaca e doenças renais. Assim como ocorre no sistema cardiovascular, as células do músculo liso do corpo cavernoso (CMLCC) não apenas respondem, mas também sintetizam a ET-1. Além disso, várias evidências apontam para a participação do sistema ET-1 na disfunção erétil (DE) em humanos e em modelos experimentais. Estudos também demonstram a associação estreita que existe entre DE e o aumento subclínico de marcadores inflamatórios. Muitos autores apontam que o aumento pró-inflamatório seria o mecanismo fisiopatológico comum entre a DE e doenças cardiovasculares. Além da capacidade vasoconstritora potente, a ET-1 possui propriedades pró-inflamatórias que contribuem na fisiopatologia de várias doenças cardiovasculares. Apesar deste efeito pró-inflamatório da ET-1 ser amplamente demonstrado na literatura, os mecanismos responsáveis por estes efeitos no sistema de ereção peniana ainda não foram completamente elucidados. O NLRP3 é um receptor da imunidade inata responsável por reconhecer tanto patógenos intracelulares quanto substâncias endógenas liberadas durante o processo de lesão celular e injúria tecidual. Estudos demonstram que o NLRP3 está envolvido em processos inflamatórios crônicos e desempenha um papel importante em doenças como a aterosclerose, na lesão miocárdica após isquemia e reperfusão, doença renal crônica e hipertensão arterial. Portanto, o presente estudo testará a hipótese de que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC. Isto, por sua vez, compromete a reatividade do CC e da vasculatura peniana e, portanto, contribui para o desenvolvimento de DE em modelo de hipertensão experimental DOCA-sal que apresenta aumento do sistema ET-1. Para testar essa hipótese central, o presente estudo investigará dois corolários da hipótese central: 1) Testar a hipótese que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC e determinar os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para ativação do NLRP3; Nesta primeira parte, será determinado em cultura de CMLCC se a ET-1 é capaz de aumentar a atividade do receptor NLRP3, bem como das vias de sinalização a jusante deste receptor e os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para esta ativação. 2) Testar a hipótese que o NLRP3 modula o processo inflamatório induzido pela ET-1 na DE associada ao modelo de hipertensão DOCA-sal; A segunda parte consiste em avaliar, como prova de conceito, se o NLRP3 contribui para a atividade pró-inflamatória da ET-1 no modelo experimental DOCA-sal que apresenta DE associada ao aumento de ET-1. (AU)

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Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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FAIS, RAFAEL S.; RODRIGUES, FERNANDA L.; PEREIRA, CAMILA A.; MENDES, ALLAN C.; MESTRINER, FABIOLA; TOSTES, RITA C.; CARNEIRO, FERNANDO S.. The inflammasome NLRP3 plays a dual role on mouse corpora cavernosa relaxation (vol 9, 16224, 2019). SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, p. 1-pg., . (18/05638-7, 16/07641-0, 16/11988-5)
SOBRANO FAIS, RAFAEL; MENEZES DA COSTA, RAFAEL; CARVALHO MENDES, ALLAN; MESTRINER, FABIOLA; COMERMA-STEFFENSEN, SIMON GABRIEL; TOSTES, RITA C.; SIMONSEN, ULF; SILVA CARNEIRO, FERNANDO. NLRP3 activation contributes to endothelin-1-induced erectile dysfunction. JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, v. 27, n. 1, p. 14-pg., . (16/07641-0, 18/05638-7, 16/11988-5, 19/19749-8)
FREITAS, RAIANY A.; JUNIOR, RINALDO R. P.; JUSTINA, VANESSA D.; BRESSAN, ALECSANDER F. M.; BOMFIM, GISELE F.; CARNEIRO, FERNANDO S.; GIACHINI, FERNANDA R.; LIMA, VICTOR V.. Angiotensin (1-7)-attenuated vasoconstriction is associated with the Interleukin-10 signaling pathway. Life Sciences, v. 262, . (16/11988-5)
BOMFIM, GISELE FACHOLI; ASSIS CAU, STEFANY BRUNO; BRUNO, ALEXANDRE SANTOS; FEDOCE, ALINE GARCIA; CARNEIRO, FERNANDO S.. Hypertension: a new treatment for an old disease? Targeting the immune system. British Journal of Pharmacology, v. 176, n. 12, p. 21-pg., . (16/11988-5)
BOMFIM, GISELE F.; RODRIGUES, FERNANDA LUCIANO; CARNEIRO, FERNANDO S.. Are the innate and adaptive immune systems setting hypertension on fire?. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 117, p. 377-393, . (15/21976-1, 10/17362-4, 16/11988-5)
RODRIGUES, FERNANDA LUCIANO; DA COSTA, RAFAEL MENEZES; AGUIAR SILVA, CARLOS ALBERTO; BOMFIM, GISELE FACHOLI; CARNEIRO, FERNANDO SILVA; TOSTES, RITA; FAZAN JUNIOR, RUBENS; SALGADO, HELIO CESAR. Toll-Like Receptor 9 (TLR9) Is Associated with Vascular Dysfunction in 2-Kydney 1-Clip (2K1C) Hipertensive Mice.. FASEB JOURNAL, v. 32, n. 1, p. 2-pg., . (15/21976-1, 13/20549-7, 16/11988-5)
DAS GRACAS CORSI-ZUELLI, FABIANA MARIA; BROGNARA, FERNANDA; DA SILVA QUIRINO, GUSTAVO FERNANDO; HIROKI, CARLOS HIROJI; FAIS, RAFAEL SOBRANO; DEL-BEN, CRISTINA MARTA; ULLOA, LUIS; SALGADO, HELIO CESAR; KANASHIRO, ALEXANDRE; LOUREIRO, CAMILA MARCELINO. Neuroimmune Interactions in Schizophrenia: Focus on Vagus Nerve Stimulation and Acetylcholine the Alpha-7 nicotinic Acetylcholine Receptor. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, . (12/05178-0, 16/12195-9, 13/20549-7, 11/20343-4, 16/07641-0, 16/11988-5, 15/10378-6)

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