Contribuição do NLRP3 para o efeito pró-inflamatório da ET-1 em células de músculo liso do corpo cavernoso: relevância na função erétil.

Resumo

A endotelina-1 (ET-1) é um potente peptídeo vasoconstritor secretado por células endoteliais vasculares. Desde a sua descrição inicial, tem se tornado cada vez mais evidente que a ET-1, além da modulação do tônus vascular, está envolvida em diversos processos fisiopatológicos, tais como remodelamento tecidual, fibrose, apoptose, hipertrofia e inflamação. Não obstante, alterações no sistema ET-1 têm sido associadas a diferentes tipos de doença, como hipertensão arterial sistêmica, hipertensão arterial pulmonar, hipertrofia e insuficiência cardíaca e doenças renais. Assim como ocorre no sistema cardiovascular, as células do músculo liso do corpo cavernoso (CMLCC) não apenas respondem, mas também sintetizam a ET-1. Além disso, várias evidências apontam para a participação do sistema ET-1 na disfunção erétil (DE) em humanos e em modelos experimentais. Estudos também demonstram a associação estreita que existe entre DE e o aumento subclínico de marcadores inflamatórios. Muitos autores apontam que o aumento pró-inflamatório seria o mecanismo fisiopatológico comum entre a DE e doenças cardiovasculares. Além da capacidade vasoconstritora potente, a ET-1 possui propriedades pró-inflamatórias que contribuem na fisiopatologia de várias doenças cardiovasculares. Apesar deste efeito pró-inflamatório da ET-1 ser amplamente demonstrado na literatura, os mecanismos responsáveis por estes efeitos no sistema de ereção peniana ainda não foram completamente elucidados. O NLRP3 é um receptor da imunidade inata responsável por reconhecer tanto patógenos intracelulares quanto substâncias endógenas liberadas durante o processo de lesão celular e injúria tecidual. Estudos demonstram que o NLRP3 está envolvido em processos inflamatórios crônicos e desempenha um papel importante em doenças como a aterosclerose, na lesão miocárdica após isquemia e reperfusão, doença renal crônica e hipertensão arterial. Portanto, o presente estudo testará a hipótese de que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC. Isto, por sua vez, compromete a reatividade do CC e da vasculatura peniana e, portanto, contribui para o desenvolvimento de DE em modelo de hipertensão experimental DOCA-sal que apresenta aumento do sistema ET-1. Para testar essa hipótese central, o presente estudo investigará dois corolários da hipótese central: 1) Testar a hipótese que o NLRP3 medeia a atividade pró-inflamatória da ET-1 em CMLCC e determinar os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para ativação do NLRP3; Nesta primeira parte, será determinado em cultura de CMLCC se a ET-1 é capaz de aumentar a atividade do receptor NLRP3, bem como das vias de sinalização a jusante deste receptor e os possíveis mecanismos que a ET-1 utiliza para esta ativação. 2) Testar a hipótese que o NLRP3 modula o processo inflamatório induzido pela ET-1 na DE associada ao modelo de hipertensão DOCA-sal; A segunda parte consiste em avaliar, como prova de conceito, se o NLRP3 contribui para a atividade pró-inflamatória da ET-1 no modelo experimental DOCA-sal que apresenta DE associada ao aumento de ET-1. (AU)