Estudo genético da via proteolítica da matriptase em câncer de cabeça e pescoço

Resumo

O câncer de cabeça e pescoço (HNSCC) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e acomete cerca de 500.000 pacientes ao ano. A matriptase, uma protease da família das serino proteases transmembrana do tipo II (TTSPs), induz, peculiarmente, a transformação maligna, quando expressa em células-tronco epiteliais. Como recentemente demonstrado, a ativação proteolítica do pro-HGF (pro-hepatocyte growth factor) pela matriptase e a consequente ativação da via de sinalização do PI3K-Akt-mTor constituem um dos mecanismos moleculares pelo qual essa protease estimula a transformação maligna. Um segundo componente essencial para a atividade oncogênica da matriptase é a super-expressão de citocinas inflamatórias (dependentes do fator de transcrição NFkappaB), que ocorre através da ativação proteolítica do PAR-2 (protease-activated receptor-2) pela matriptase. O HPV (human papiloma virus) emerge nos dias atuais como um importante agente etiológico dos HNSCC; seu potencial oncogênico se deve à expressão de duas proteínas virais, E6 e E7. Clinicamente, os HNSCC causados por HPV são de melhor prognóstico. Além disso, em carcinomas de colo de útero, causados quase que exclusivamente pela infecção por HPV, existe uma correlação positiva entre a expressão do inibidor da matriptase HAI-1 (hepatocyte growth factor activator-1), detectada por imunoistoquímica, e o melhor prognóstico clínico. Nossos estudos empregarão manipulações genéticas in vivo, análise histológica e molecular de tecidos oriundos de modelos experimentais e biópsias de carcinomas orais humanos; além disso, realizaremos experimentos com células em cultivo, buscando comparar o efeito de alterações na expressão dos componentes da via proteolítica da matriptase em HNSCC dependentes da infecção por HPV com tecidos neoplásicos e não neoplásicos livres de infecção viral.