Caracterização de hepatócitos derivados de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC) humanas de indivíduos resistentes a insulina

Resumo

A resistência a insulina está relacionada com o a obesidade, o Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) e a síndrome metabólica. Fatores ambientais (ex. excesso de nutrientes e inatividade física) e fatores genéticos são importantes determinantes da resistência a insulina. Estudos conduzidos em fibroblastos e linfoblastos de pacientes resistentes a insulina determinada geneticamente foram importantes para melhor compreensão da ação insulínica em estados fisiopatológicos. No entanto, o fenótipo celular em tecidos mais relevantes metabolicamente em indivíduos resistentes a insulina ainda permanece amplamente desconhecido. A descoberta de que células somáticas podem ser reprogramadas a células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) e a partir desse ponto poderem ser convertidas em virtualmente qualquer tipo celular abriu um nova e promissora plataforma para o estudo de doenças complexas como o DM2. Recentemente, o Laboratório do Dr. C. Ronald Kahn (Inst. Sede do estágio), descreveu a conversão de fibroblastos provenientes de indivíduos portadores de mutações no gene do receptor de insulina (IR-Mut) em iPSCs. Nessas células, o genótipo IR-Mut levou ao amplo comprometimento da sinalização insulínica, crescimento e proliferação celular. Ainda, uma análise gênica global revelou um perfil diferencial de expressão em resposta ao genótipo IR-Mut entre fibroblastos e IPSCs, sugerindo que alterações genotípicas podem levar a diferentes fenótipos de acordo com o contexto celular. Portanto, essa proposta possui como objetivo estender esses achados através da conversão de IR-Mut IPSCs em hepatócitos para o estudo da sinalização de insulina, crescimento celular, proliferação e regulação da produção hepática de glicose. O estudo de hepatócitos derivados de iPSCs irá permitir melhor entendimento das repercussões da resistência a insulina sobre o funcionamento hepático. (AU)