Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da doença arterial periférica

Resumo

A Doença Arterial Periférica (DAP) é uma síndrome degenerativa multifatorial que acomete principalmente idosos e tem como principais características a redução da qualidade de vida e o aumento da mortalidade cardiovascular. Dentre as limitações funcionais impostas pela doença, a mais evidente é a piora da capacidade locomotora decorrente da claudicação intermitente (períodos alternados de isquemia e reperfusão). Atualmente não existem tratamentos farmacológicos capazes de bloquear a progressão da DAP, caracterizada pela redução da capacidade oxidativa muscular, excessivo estresse oxidativo e consequente acúmulo de aldeídos reativos no leito afetado. Recentemente demonstramos que o acúmulo de aldeídos tóxicos oriundos da peroxidação lipídica contribui para a progressão da doença isquêmica cardíaca. Ainda, a ativação seletiva da enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2, enzima responsável pela oxidação desses aldeídos) protege o coração contra danos gerados no processo de isquemia-reperfusão em modelo experimental. Nesse sentido, acreditamos que a redução da atividade catalítica da enzima ALDH2 e consequente acúmulo de aldeídos durante os períodos de isquemia-reperfusão são eventos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, semelhante ao que ocorre no coração. Dessa forma, o objetivo do presente estudo será caracterizar a participação da enzima ALDH2 na progressão da DAP. Para isso, inicialmente camundongos selvagens e transgênicos para ALDH2 (ALDH2*2 knock-in - apresentam redução da atividade da ALDH2) serão submetidos à cirurgia de constrição da artéria femoral mimetizando a DAP. Ao longo do protocolo experimental (35 dias) avaliaremos o fluxo sanguíneo nos membros posteriores, o limiar nociceptivo (dor), a atividade locomotora voluntária e máxima, o escore experimental de progressão da DAP e o comportamento (teste de campo aberto) dos animais. No final do protocolo experimental, os animais serão sacrificados e avaliaremos parâmetros morfológicos (trofismo e lesão-regeneração muscular), funcionais (função muscular ex vivo) e bioquímicos (perfil de expressão protéica e atividade da ALDH2, peroxidação lipídica, e formação de adutos de Michaelis na musculatura esquelética desses animais). Na sequência, na tentativa de validar a participação da ALDH2 no estabelecimento e progressão da DAP, camundongos selvagens e transgênicos para ALDH2 serão operados e tratados com um ativador seletivo da ALDH2 (Alda-1) ao longo do protocolo experimental (35 dias), onde repetiremos todas as análises supracitadas. No presente projeto de pesquisa testaremos a hipótese que camundongos transgênicos para ALDH2 são mais suscetíveis aos danos musculares esqueléticos oriundos da DAP. Ainda, testaremos se a ativação da enzima (Alda-1) será capaz de reverter ou minimizar a progressão da DAP. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na progressão da DAP poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, como o ativador da ALDH2, Alda-1. (AU)