Calicreina tissular humana (KLK1) e calicreina plasmática humana no metabolismo de semaforinas e neurotrofinas.

Resumo

Enzimas proteolíticas são de grande interesse médico, pois estão envolvidas em patologias tais como câncer, quadros inflamatórios e doenças cardiovasculares, sendo consideradas potenciais alvos terapêuticos ou biomarcadores para prognósticos. As calicreínas são membros da família das serino-proteases e ganharam atenção nos últimos anos devido ao fato de aparecem expressas diferencialmente em processos fisiopatológicos. A calicreína plasmática (PK) e a calicreína tecidual humana 1 (KLK1), que são presentes no sistema nervoso central e relacionadas com inflamações, serão o foco deste projeto que visa achar novos substratos para ambas. Semaforinas e neurotrofinas serão examinadas como potenciais substratos pois são duas classes de proteínas ricas no sistema nervoso central e importantes para sua formação e função. Semaforinas são proteínas multifuncionais e essenciais para o desenvolvimento embrionário envolvidas no estabelecimento da rede axonal do sistema nervoso, além de terem funções nos sistemas cardiovascular e imunológico e em processos neoplásicos. Neurotrofinas são proteínas expressas no sistema nervoso central e periférico com papel essencial no desenvolvimento, manutenção e reparo do sistema nervoso; quando processadas, possuem atividade trófica, mas na forma imatura, tem função apoptótica. Este projeto focalizará a procura de possíveis novos substratos para a KLK1 e PK no âmbito destas duas famílias de proteínas, as semaforinas e as neurotrofinas, a partir da síntese de peptideos FRET baseados nas suas sequencias, assim como estudar possível relação destas peptidases com doenças neurodegenerativas.Aspectos inovadores e de impacto deste projeto: a) semaforinas como substratos das calicreínas é uma possibilidade recém-descrita na literatura pelos laboratórios da supervisora deste projeto; b) Investigação de substratos para PK fora do âmbito plasmático; c) Síntese de painéis de mais de 200 peptídeos FRET derivados das semaforinas e neutrofinas permitirá uma análise de especificidade das calicreínas pavimentado a análise destas proteínas como substratos; d) Subsídios para o desenho de inibidores das KLK1 e PK, particularmente importantes para síndromes inflamatórias e lesionais do sistema nervoso.