Síntese de novos derivados de antraciclina contendo azido glicosídeos

Resumo

Doxorrubicina é um fármaco antineoplásico da classe das antraciclinas, as quais se encontram entre os agentes quimioterápicos mais eficazes em uso clínico no tratamento do câncer. Possuem esqueleto anelar do tipo quinona-hidroquinona e unidade glicosídica denominada daunosamina, atuando como agentes intercalantes de DNA, indutores de estresse oxidativo e envenenadores de topoisomerase II, principais mecanismos pelos quais exercem sua atividade antineoplásica. Apesar da ampla eficácia, duas principais limitações estão associadas ao uso clínico de doxorrubicina: multirresistência e cardiotoxicidade. Derivados de antraciclinas contendo diferentes gliconas e funções azido demonstraram promissora atividade com redução de toxicidade cardíaca e supressão de resistência em células tumorais, respectivamente. O objetivo do presente projeto é a obtenção semi-sintética de novos derivados de doxorrubicina contendo azido glicosídeos ainda não explorados em combinação com antraciclinas, na busca de compostos mais eficazes e com menor toxicidade. Para tanto, utilizando as devidas proteções ortogonais, serão realizadas modificações químicas diretamente a partir de doxorrubicina, incluindo a clivagem de sua ligação glicosídica, seguida de glicosilações com doadores glicosídicos selecionados, contendo grupos azido. A partir dos derivados obtidos, subsequentes reações poderão ampliar sua diversidade química e estrutural. Os compostos sintetizados serão analisados quanto a sua atividade citotóxica linhagens de células tumorais e de cardiomiócitos, como inidicativos de sua eficácia antineoplásica e cardiotoxicidade.