Potencial biomarcador e alvo terapêutico da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) no câncer de bexiga

Resumo

O câncer de bexiga (CB) está entre os mais comuns do sistema urinário. Embora a forma mais frequente seja a não músculo-invasiva, muitos destes casos evoluem para a forma músculo-invasiva, especialmente após a ressecção transuretral que é a forma de tratamento mais utilizada. A vacina com BCG tem sido utilizada como terapia adjuvante, porém uma parcela significativa de pacientes ainda apresenta recidiva da doença. A indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) é uma enzima expressa em locais onde a imunomodulação se faz necessária, incluindo a interface materno-fetal, onde a presença da IDO protege o embrião semi-halogênico. Devido ao fato da IDO ser expressa em alguns tipos de câncer, acredita-se que promova escape imunológico ao tumor. É neste contexto que estudos com inibidores da IDO tornam-se promissores, inclusive alguns já estão em fase clínica. Em CB, seu papel não foi elucidado, porém acreditamos que a IDO participe também de eventos não-imunológicos para a progressão tumoral. Há fortes evidências de que a vacina com BCG possa induzir a produção de INF-gama, o mais potente indutor da IDO. Além disso, a molécula CD39 pode ser induzida por BCG e, através da produção de adenosina e seus derivados, promover aumento de IDO.O objetivo do presente estudo é avaliar a participação da molécula IDO no CB, a fim de validá-la como um biomarcador de prognóstico e de terapia alvo. A expressão da IDO e CD39 será analisada em espécimes de CB humanos adquiridos por ressecção transuretral de pacientes que apresentaram ou não recidiva da doença. Correlacionaremos a expressão destas proteínas com o grau tumoral, o estádio patológico, a resposta ao BCG intravesical, recidiva tumoral, tempo de recidiva e progressão tumoral. Por meio de cultura celular, o estudo pretende analisar o efeito da BCG sobre a expressão de IDO e de CD39, bem como o efeito sobre eventos celulares (proliferação, morte celular e fenótipo invasivo) e moleculares (PI3K-mTOR e RTK-RAS-MAPK), além do efeito dos inibidores da IDO e CD39 sobre estes parâmetros. Por meio de modelo animal, pretendemos avaliar o efeito da associação do BCG com inibidores da IDO sobre o crescimento tumoral, a resposta imune local e invasividade tumoral.Com os resultados esperados, será possível demonstrar a possível relação da IDO com a progressão do CB, além de demonstrar a possível relação da IDO com a terapia com BCG, gerando conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos da doença, o qual poderá ser explorado tanto do ponto de vista diagnóstico/prognóstico como terapêutico. (AU)