Estudo da expressão e atividade de calicreínas durante infecção pelo HCMV em células tumorais

Resumo

Calicreínas (KLKs) são uma família de serino-proteases com especificidade semelhante à tripsina ou quimotrispsina. Pertencem às calicreínas, 15 membros denominados KLK1 a KLK15, que compreendem o maior cluster de genes de proteases do genoma humano e possuem cerca de 40% de semelhança estrutural entre si. As KLKs estão envolvidas com diversas funções fisiológicas, como mecanismos que regulam a descamação da pele, formação do esmalte dentário, função renal, liquefação seminal, plasticidade sináptica neural e funcionamento cerebral. No sistema nervoso central, a calicreína predominantemente expressa é a KLK6, sendo que a desregulação dessa enzima pode estar envolvida com desordens como mal de Alzheimer, mal de Parkinson e esclerose múltipla, além de estar envolvida em processos de desmielinização. Alterações na expressão de KLK6 também podem estar relacionadas com a diminuição da sensibibilidade de células tumorais aos agentes citotóxicos como tratamentos quimioterápicos e radioterápicos. A KLK8 também é expressa no SNC em áreas do sistema límbico, sendo que sua desregulação é relacionada ao desenvolvimento de esquizofrenia. Estudos recentes mostraram o envolvimento de calicreínas humanas na replicação do Papilomavírus Humano e vírus da Influenza. O Citomegalovírus Humano é um agente viral de alta prevalência mundial. Em indivíduos imunocompetentes o vírus permanece em estado persistente ou de latência, caracterizado pela ausência de replicação viral. Em casos de imunossupressão, como em transplantados, AIDS, câncer e neonatos, o vírus pode ser reativado, entrando em fase lítica replicativa e desencadeando diversas patologias. A presença do HCMV em tumores tem sido reportada em diversos estudos. É sugerido que o vírus possui um papel oncomodulatório, aumentando a malignidade tumoral. Gliomas são os tipos mais comuns de tumores do sistema nervoso central. São divididos principalmente em astrocitomas (graus I a IV) e oligodendrogliomas (graus II e III). O glioblastoma multiforme ou astrocitoma de grau IV é o tipo mais maligno e infiltrativo de glioma, com baixa sobrevida a partir do diagnóstico. A presença do HCMV em gliomas foi reportada em diversos estudos e no Brasil por nosso grupo de pesquisa e investigações recentes estudam os possíveis mecanismos moleculares relacionadas ao vírus e a progressão tumoral. Esse projeto tem como objetivo avaliar a expressão e atividade de calicreínas durante a infecção de células de glioblastoma pelo HCMV, bem como suas consequências na replicação viral (AU)