Identificação de novos alvos para terapia anti- PCSK9: da redução da lipoproteína de baixa densidade a modulação da inflamação e coagulação

Resumo

O tromboembolismo venoso é uma doença potencialmente letal que ocorre em cerca de 1 a 2 indivíduos a cada 1000 pessoas por ano e pode apresentar recidiva em cerca de 20-25% dos pacientes dentro de 5-10 anos. Atualmente, a inflamação vem sendo descrita como uma causa potencial de trombose, conceito chamado de "imunotrombose". A resposta inflamatória está associada a dislipidemia, aterosclerose, ao estímulo da coagulação e à ocorrência de trombose. Recentemente, tem sido demonstrado que algumas estatinas (principalmente a rosuvastatina) diminuem o risco de trombose venosa possivelmente porque possuem propriedades antiinflamatórias pleiotrópicas, além das propriedades de redução de lipoproteína de baixa densidade (LDL) circulante.As mutações de perda de função no gene PCSK9, como o polimorfismo R46L, são responsáveis por reduções importantes nos níveis de LDL (0,28 a 0,54 mmol/L) e estão associadas a uma redução de 47% no risco de doença cardiovascular em portadores versus não portadores. Curiosamente, esta redução de risco é consideravelmente maior do que o observado nos estudos com estatinas, em que reduções semelhantes do LDL causam diminuição de aproximadamente 9-15% no risco cardiovascular. A causa da discrepância entre o risco cardiovascular previsto e o observado nesses indivíduos portadores de variantes do gene PCSK9 é ainda desconhecida. É possível que os polimorfismos do gene PCSK9 reduzam o risco de doença cardiovascular por mecanismos adicionais além do efeito de redução do LDL. Embora dados experimentais sugiram que a inibição da PCSK9 possa ter efeitos antiinflamatórios, outros efeitos da PCSK9, que não sejam a redução de LDL, não foram confirmados em estudos clínicos até o momento.Nossa hipótese é que as variantes genéticas de perda de função do PCSK9 podem estar associadas a propriedades antiinflamatórias pleiotrópicas, que diminuiriam o risco de trombose venosa. Caso a hipótese se confirme, fármacos inibidores da PCSK9 poderiam ser investigados como novas terapias para prevenir a trombose venosa. Portanto, nosso principal objetivo é identificar propriedades pleiotrópicas antiinflamatórias ou anticoagulantes do polimorfismo PCSK9 R46L que podem levar a novos alvos de tratamento para prevenir a trombose sem aumentar o risco de sangramento. Realizaremos estudos de randomização mendeliana nos dados e biobancos existentes de dois grandes estudos clínicos: NEO, estudo de coorte de pacientes obesos (6600 pacientes) que será o estudo de geração de hipóteses e MEGA, estudo de caso-controle de pacientes com trombose venosa (5000 pacientes e 5000 controles) que será o estudo etiológico. Já estão disponíveis, desses estudos, as amostras de DNA (para a genotipagem PCSK9), soro, plasma, informações clínicas e dados sobre a doença. A genotipagem do polimorfismo PCSK9 R46L (rs11591147) será realizada por PCR automatizado. Com o advento de fármaco inibidor da PCSK9, os resultados deste projeto são relevantes para a justificativa de futuros ensaios clínicos utilizando essas drogas em indivíduos com trombose. Ou seja, o presente estudo tem a possibilidade de encontrar uma poderosa ação antiinflamatória potencialmente benéfica na redução do risco de trombose venosa, visando a inibição da PCSK9.