ESTUDO DO EXOMA EM FAMÍLIAS COM DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) E DIABETES MELLITUS NEONATAL

Resumo

O diabetes mellitus compreende um grupo de alterações metabólicas caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina e/ou sua ação. No diabetes monogênico, que corresponde a 1- 4% de todos os casos de diabetes diagnosticados na infância, o fenótipo é ocasionado por alterações alélicas em loci específicos. Possui uma etiologia genética extremamente heterogênea, com mais de 40 subtipos já descritos, cada um deles com seu fenótipo e padrão de herança característicos, sendo alguns exemplos: MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), Diabetes Mellitus Neonatal, Diabetes Mitocondrial, Lipodistrofia Genética e Síndrome de Wolfram. A confirmação do diagnóstico clínico dos diferentes subtipos de diabetes monogênico é realizada por sequenciamento gênico. O exame genético-molecular é extremamente importante não apenas para a confirmação diagnóstica, como também para a identificação do subtipo fenotípico, predição do provável curso clínico e adequado aconselhamento genético. Estudos em diferentes casuísticas de pacientes portadores de diabetes monogênico demonstram que os genes atualmente relacionados ao fenótipo ainda não explicam 100% dos casos clinicamente diagnosticados. Nos últimos cinco anos, o Grupo de Diabetes Monogênico da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo estabeleceu um novo centro de triagem e diagnóstico (clínico-laboratorial/genético-molecular) de diabetes monogênico no Brasil, com ambulatório e laboratório dedicados ao recebimento, acompanhamento e investigação de pacientes encaminhados ao serviço. Uma das atuais linhas de pesquisa é dedicada a investigação de indivíduos com MODY e Diabetes Mellitus Neonatal; subtipos mais prevalentes destas formas monogênicas de diabetes e que possuem grande sobreposição etiológica, com inúmeros genes associados em comum. O presente trabalho tem como objetivo realizar o sequenciamento exômico (Whole Exome Sequencing) em pacientes clinicamente diagnosticados com MODY e Diabetes Mellitus Neonatal, que possuem exame genético negativo para alterações em todos os genes já descritos associados a seu respectivo fenótipo. Cento e trinta e nove probandos com diagnóstico clínico de MODY e Diabetes Mellitus Neonatal foram investigados utilizando 2 abordagens distintas: Sanger sequencing (gene candidato) e Targeted sequencing (painel genômico). Em 29% dos casos (40/139) nenhuma variante alélica candidata foi identificada, sendo proposto o estudo do exoma para aqueles em que no mínimo o trio (pai-probando-mãe) esteja disponível. Uma investigação genômica ampliado destes indivíduos poderá permitir a identificação de associações genótipo-fenótipo causais em genes ainda não associados a estes fenótipos. (AU)