Caracterização de mutações em isolados clínicos de Mycobacterium tuberculosis resistentes aos fármacos de 1ª e 2ª linha e relação entre as mutações e os níveis fenotípicos de resistência à isoniazida.

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa que constitui um sério problema de saúde pública no Brasil e no mundo. A isoniazida é um dos principais fármacos utilizado no tratamento da doença. Mutações em diversos genes foram encontradas em isolados de Mycobacterium tuberculosis resistentes à isoniazida, e dependendo do sítio onde há mutação, o M tuberculosis pode expressar diferentes níveis de resistência fenotípica. A concentração sérica nos pacientes tratados com isoniazida pode chegar a 5 µg/mL, sendo que no teste de suscetibilidade, a concentração testada é de 0,1 µg/mL, não havendo relação entre a concentração sérica e a in vitro. Uma vez detectada a resistência somente à isoniazida, esta é substituída pela estreptomicina, um fármaco injetável e mais tóxico ao paciente. M tuberculosis resistente a rifampicina e isoniazida caracteriza a TB multirresistente (MDR) e resulta no aumento do tratamento com duração de 18 a 24 meses. A falência no tratamento da TB-MDR pode evoluir para TB com resistência estendida (TB-XDR), que, além de ser MDR, apresenta resistência a qualquer fluoroquinolona e a pelo menos uma das drogas de 2ª linha injetáveis. O sequenciamento de genes de isolados de MTB é um método que detecta mutações conhecidas, assim como novas mutações. Este projeto tem os objetivos de (i) padronizar um TS quantitativo à isoniazida e analisar mutações nos genes relacionados à esta resistência; (ii) avaliar a evolução da resistência à isoniazida durante o tratamento; (iii) descrever a frequência de isolados MDR e XDR utilizando o sequenciamento de DNA; (iv) padronizar a técnica de espectrometria de massas para a detecção de resistência às drogas anti-TB e (v) descrever os desfechos de tratamento dos pacientes cujos isolados foram incluídos no estudo. (AU)