CCR5-dependent homing of T regulatory cells to the tumor microenvironment contributes to skin squamous cell carcinoma development

Resumo

Diversos modelos de estudo demonstraram que o recrutamento preferencial de células Treg pode ser coordenado pela expressão diferencial de receptores de quimiocinas como, por exemplo, CCR5. Assim, é de extrema importância estabelecer qual é o papel de CCR5 na migração de células Treg em tumores induzidos quimicamente e seu envolvimento no desenvolvimento tumoral. Baseado no exposto, o presente estudo analisou o envolvimento de CCR5 na migração de células Treg e a sua correlação com o desenvolvimento de carcinoma espinocelular (CEC) induzido quimicamente. Os resultados obtidos demonstraram que camundongos geneticamente deficentes de CCR5 (CCR5KO) apresentaram baixo número de células Treg nas lesões e foram menos suscetíveis ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular. Na fase de progressão tumoral verificou-se o desenvolvimento de CEC in situ por animais CCR5KO em combinação com a maior infiltração leucocitária, enquanto camundongos do grupo controle (WTCEC) apresentaram lesões de CEC bem diferenciado associado à elevada frequência de células Treg no microambiente tumoral e menor infiltração leucocitária. Interessantemente, a transferência adotiva de células Treg CCR5+ para animais CCR5KO (CCR5CEC Treg) resultou no acúmulo destas células no microambiente tumoral, elevado nível de CCL4, CCL17 e CCL22, e aumento da suscetibilidade desses animais à carcinogênese química. Verificou-se o desenvolvimento de CEC indiferenciado por animais CCR5CEC Treg e este foi associado à elevada frequência de macrófagos, células mielóides e dendríticas, linfócitos CD19+, T CD4+, T CD8+ e células Treg na fase de progressão tumoral. Outro aspecto relevante de nosso estudo foi à observação de que a transferência adotiva de células T CD4+CD25-CCR5+ para animais CCR5KO (CCR5CEC CD4+) induziu o desenvolvimento de CEC moderadamente diferenciado com características intermediárias as lesões observadas em animais WTCEC e CCR5CEC Treg. A transferência adotiva de células T CD8+CCR5+ para animais CCR5KO (CCR5CEC CD8+) promoveu o aparecimento precoce de papilomas e inibiu a progressão de papilomas para CEC. A menor suscetibilidade à carcinogênese química de animais CCR5CEC CD8+ foi associada ao alto número de macrófagos, células mielóides, linfócitos B e T CD8+, células NK detectado nas lesões destes animais. Dessa forma, os resultados descritos estabelecem que a quimiotaxia de células Treg para o microambiente tumoral é dependente de CCR5 e estas células regulam aspectos críticos desta doença, sugerindo que o bloqueio da migração de células Treg CCR5+ seria uma importante estratégia imunoterapêutica no combate este tipo de câncer. (AU)