Influência da empaglifozina sobre o coração de ratos normais e com remodelação cardíaca induzida por infarto do miocárdio

Resumo

Apesar de avanços na prevenção e tratamento da remodelação cardíaca, a mortalidade após o infarto do miocárdio (IM) ainda é elevada. Os inibidores seletivos da proteína cotransportadora de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) reduzem a reabsorção renal de glicose auxiliando no controle do diabetes. No EMPA-REG OUTCOME Study, a adição de empaglifozina à terapia padrão de diabéticos tipo 2 com alto risco para doença cardiovascular diminuiu a mortalidade e o risco para hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Os benefícios, verificados em pacientes com ou sem IC à admissão no estudo, foram observados a partir de três meses do início do tratamento e se mantiveram por período maior que três anos. Diversos efeitos favoráveis dos inibidores da SGLT2 já haviam sido descritos como redução de hiperglicemia, adiposidade visceral, concentração sérica de insulina, pressão sanguínea, albuminúria e estresse oxidativo; atenuação de disfunção endotelial; e redução da velocidade de progressão de doença renal. Entretanto, pareceu improvável que modesta melhora nos níveis glicêmicos e lipídicos e na pressão arterial tivesse contribuído para a melhora dos desfechos. Assim, foi sugerido que o fármaco possa ter influência direta no sistema cardiovascular. Atualmente, três hipóteses procuram explicar a melhora de desfechos cardiovasculares: 1) efeito diurético associado com a inibição da SGLT2 e subsequente redução da carga hemodinâmica para o ventrículo esquerdo (VE); 2) alteração no metabolismo cardíaco; e 3) restauração da homeostase de sódio e cálcio nos miócitos. Grande foco tem sido colocado no papel da empaglifozina no metabolismo cardíaco. Adicionalmente, os resultados com os inibidores da SGLT2 em diabéticos permitiram levantar a hipótese que esta classe de medicação e, particularmente a empaglifozina, possa ter efeitos protetores sobre o sistema cardiovascular também na ausência de diabetes. Até o momento, não foram relatados efeitos renais ou cardiovasculares na ausência de diabetes mellitus. Poucos investigadores avaliaram as ações dos inibidores da SGLT2 sobre a remodelação cardíaca experimental. Não identificamos estudos que tenham avaliado os efeitos de inibidores da SGLT2 sobre parâmetros de função ventricular após processo crônico de remodelação cardíaca. Portanto, para melhor interpretar os resultados clínicos, há necessidade de avaliar os mecanismos envolvidos nos efeitos da inibição da SGLT2 sobre o processo de remodelação cardíaca. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da empagliflozina sobre o coração de ratos normais e submetidos a remodelação cardíaca induzida por IM. Serão avaliados a estrutura e função cardíaca, o metabolismo e o estresse oxidativo no miocárdio, e a expressão de proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio e na sinalização de hipertrofia miocitária. IM será induzido por oclusão da artéria coronária descendente anterior. Dez dias após a cirurgia, será realizado ecocardiograma transtorácico para avaliar o tamanho do IM. Ratos com infartos menores de 30% serão excluídos. A seguir, serão constituídos quatro grupos de animais: Sham (n=15), Sham + empagliflozina (n=15), IM (n=25) e IM + empagliflozina (n=25). Empaglifozina será adicionada à ração na dose de 5 mg/kg/dia, durante 12 semanas. Ecocardiograma será realizado ao final do período experimental. Em amostras do VE serão avaliados o diâmetro dos miócitos e a fração intersticial de colágeno. A expressão de proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio (fosfolamban e SERCA2a) e na sinalização de hipertrofia miocitária (MAPK) será avaliada por Western blot. A análise do estresse oxidativo e do metabolismo será realizada em tecido cardíaco. As comparações entre os grupos serão realizadas por ANOVA. A comparação entre os tamanhos do infarto será avaliada pelo teste t de Student. A associação entre variáveis será analisada por teste de correlação de Pearson ou Spearman. (AU)