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Influência da empaglifozina sobre o coração de ratos normais e com remodelação cardíaca induzida por infarto do miocárdio

Processo: 18/00567-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2018 - 31 de outubro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Katashi Okoshi
Beneficiário:Katashi Okoshi
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Pesq. associados:Marina Politi Okoshi
Assunto(s):Infarto do miocárdio  Ecocardiografia  Cardiologia  Remodelação ventricular  Empagliflozina 

Resumo

Apesar de avanços na prevenção e tratamento da remodelação cardíaca, a mortalidade após o infarto do miocárdio (IM) ainda é elevada. Os inibidores seletivos da proteína cotransportadora de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) reduzem a reabsorção renal de glicose auxiliando no controle do diabetes. No EMPA-REG OUTCOME Study, a adição de empaglifozina à terapia padrão de diabéticos tipo 2 com alto risco para doença cardiovascular diminuiu a mortalidade e o risco para hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Os benefícios, verificados em pacientes com ou sem IC à admissão no estudo, foram observados a partir de três meses do início do tratamento e se mantiveram por período maior que três anos. Diversos efeitos favoráveis dos inibidores da SGLT2 já haviam sido descritos como redução de hiperglicemia, adiposidade visceral, concentração sérica de insulina, pressão sanguínea, albuminúria e estresse oxidativo; atenuação de disfunção endotelial; e redução da velocidade de progressão de doença renal. Entretanto, pareceu improvável que modesta melhora nos níveis glicêmicos e lipídicos e na pressão arterial tivesse contribuído para a melhora dos desfechos. Assim, foi sugerido que o fármaco possa ter influência direta no sistema cardiovascular. Atualmente, três hipóteses procuram explicar a melhora de desfechos cardiovasculares: 1) efeito diurético associado com a inibição da SGLT2 e subsequente redução da carga hemodinâmica para o ventrículo esquerdo (VE); 2) alteração no metabolismo cardíaco; e 3) restauração da homeostase de sódio e cálcio nos miócitos. Grande foco tem sido colocado no papel da empaglifozina no metabolismo cardíaco. Adicionalmente, os resultados com os inibidores da SGLT2 em diabéticos permitiram levantar a hipótese que esta classe de medicação e, particularmente a empaglifozina, possa ter efeitos protetores sobre o sistema cardiovascular também na ausência de diabetes. Até o momento, não foram relatados efeitos renais ou cardiovasculares na ausência de diabetes mellitus. Poucos investigadores avaliaram as ações dos inibidores da SGLT2 sobre a remodelação cardíaca experimental. Não identificamos estudos que tenham avaliado os efeitos de inibidores da SGLT2 sobre parâmetros de função ventricular após processo crônico de remodelação cardíaca. Portanto, para melhor interpretar os resultados clínicos, há necessidade de avaliar os mecanismos envolvidos nos efeitos da inibição da SGLT2 sobre o processo de remodelação cardíaca. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da empagliflozina sobre o coração de ratos normais e submetidos a remodelação cardíaca induzida por IM. Serão avaliados a estrutura e função cardíaca, o metabolismo e o estresse oxidativo no miocárdio, e a expressão de proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio e na sinalização de hipertrofia miocitária. IM será induzido por oclusão da artéria coronária descendente anterior. Dez dias após a cirurgia, será realizado ecocardiograma transtorácico para avaliar o tamanho do IM. Ratos com infartos menores de 30% serão excluídos. A seguir, serão constituídos quatro grupos de animais: Sham (n=15), Sham + empagliflozina (n=15), IM (n=25) e IM + empagliflozina (n=25). Empaglifozina será adicionada à ração na dose de 5 mg/kg/dia, durante 12 semanas. Ecocardiograma será realizado ao final do período experimental. Em amostras do VE serão avaliados o diâmetro dos miócitos e a fração intersticial de colágeno. A expressão de proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio (fosfolamban e SERCA2a) e na sinalização de hipertrofia miocitária (MAPK) será avaliada por Western blot. A análise do estresse oxidativo e do metabolismo será realizada em tecido cardíaco. As comparações entre os grupos serão realizadas por ANOVA. A comparação entre os tamanhos do infarto será avaliada pelo teste t de Student. A associação entre variáveis será analisada por teste de correlação de Pearson ou Spearman. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TARDELLI, LIDIELI P.; DUCHATSCH, FRANCINE; HERRERA, NAIARA A.; VICENTINI, CARLOS ALBERTO; OKOSHI, KATASHI; AMARAL, SANDRA L. Differential effects of dexamethasone on arterial stiffness, myocardial remodeling and blood pressure between normotensive and spontaneously hypertensive rats. JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY, v. 41, n. 10, p. 1673-1686, OCT 2021. Citações Web of Science: 1.
TARDELLI, LIDIELI P.; DUCHATSCH, FRANCINE; HERRERA, NAIARA A.; VICENTINI, CARLOS ALBERTO; OKOSHI, KATASHI; AMARAL, SANDRA L. Differential effects of dexamethasone on arterial stiffness, myocardial remodeling and blood pressure between normotensive and spontaneously hypertensive rats. JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY, FEB 2021. Citações Web of Science: 0.
DUCHATSCH, FRANCINE; TARDELLI, LIDIELI P.; HERRERA, NAIARA A.; RUIZ, THALLES F. R.; VICENTINI, CARLOS A.; OKOSHI, KATASHI; SANTOS, CARLOS F.; AMARAL, SANDRA L. Dexamethasone and Training-Induced Cardiac Remodeling Improve Cardiac Function and Arterial Pressure in Spontaneously Hypertensive Rats. JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, v. 26, n. 2 AUG 2020. Citações Web of Science: 1.

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