Estudo dos polimorfismos do citocromo P450 (CYP2C9) para ensaios de farmacogenética

Resumo

O uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) está associado a reações adversas graves ao fármaco, principalmente no trato gastrointestinal e no sistema renal e cardiovascular. A farmacogenética é o estudo da base molecular de fatores genéticos que podem influenciar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) de um medicamento, alterando seu perfil de toxicidade e sua eficácia, e estudos clínicos do controle dos sinais inflamatórios ainda são escassos na literatura. O citocromo P450 (CYP) 2C9 representa cerca 20% de todos os citocromos hepáticos humanos e metaboliza aproximadamente 15% dos fármacos disponíveis no mercado. As variantes alélicas mais frequentes e mais relevantes para este projeto são: CYP2C9 * 2 (430C> T, rs1799853) e CYP2C9 * 3 (1075A> C, rs1057910), ambos resultando em uma diminuição da atividade de CYP2C9. A frequência destes alelos mostra grandes diferenças inter-étnicas, o que para a população brasileira pode representar um obstáculo na caraterização da frequência de um modo geral. A contribuição relativa do CYP2C9 para o metabolismo dos AINES difere em grande parte entre os diferentes fármacos, mas o CYP2C9 desempenha um papel importante no metabolismo da maioria dos AINES. Em resumo, em estudos farmacogenéticos, quase todos os AINES para os quais os dados de PK estão disponíveis em relação aos polimorfismos da CYP2C9 mostram uma diminuição da eliminação, in vitro ou in vivo e, portanto, uma possível acumulação e aumento da toxicidade principalmente em indivíduos CYP2C9 * 3 / * 3, mas também em portadores heterozigotos de CYP2C9 (CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3, CYP2C9 * 8 e CYP2C9 * 13). O objetivo desta bolsa de IC é triar e genotipar tantos voluntários quanto forem necessários a fim de se encontrar 15 indivíduos não mutados e 15 mutados para o CYP2C9, que comporão a amostra principal da Departamento de Ciências Biológicas pesquisa, na tentativa de confirmar a hipótese do projeto principal do Jovem Pesquisador de que sujeitos com o genótipo polimórfico no gene CYP2C9 apresentam metabolização mais lenta e ação menos efetiva dos AINES em questão no controle dos sinais inflamatórios. Além do mais, estas pessoas devem ser acometidas por mais efeitos adversos comparados àqueles com genótipo selvagem.