Papel de TGF-beta e CSF-1 na imunossupressão associada à GALR2 em câncer de cabeça e pescoço (HNC)

Resumo

Prognóstico, progressão e resposta ao tratamento são influenciados profundamente pela resposta imune em câncer de cabeça e pescoço (HNC). Assim, estratégias de interferência nos efeitos imunomodulatórios do tumor e/ou de resgate da imunidade anti-tumoral são intensamente estudadas e representam a mais promissora estratégia terapêutica da última década. Macrófagos são as células imunes mais prevalentes no microambiente do HNC, e sua prevalência está associada a pior prognóstico. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que produtos secretados por células de HNC suprimem células imunes in vitro, podendo não apenas facilitar a evasão da resposta imune mas também subverter a resposta imune para promover a invasão tumoral. Estudos da colaboradora nesta proposta demonstram que o receptor 2 de galanina (GALR2) é um oncogene em HNC, favorecendo a proliferação e sobrevivência celular e também a invasão; no entanto as influências da expressão de GALR2 nas células tumorais na imunomodulação de HNC são desconhecidas. O aumento da expressão de GALR2 em células de HNC influencia a produção de mediadores relevantes para a resposta imune, como COX-2, IL-6 e VEGF. Estas influências nos produtos secretados pelas células tumorais podem afetar o fenótipo dos macrofagos presentes no microambiente tumoral, favorecendo a progressão e invasão. Fator de transformação de crescimento (TGF)-beta e Fator estimulador da formação de colônia (CSF)-1 são produzidos por céulas tumorais associados a pior prognóstico de tumors epiteliais que afetam diretamente macrófagos, favorecendo a polarização para um fenótipo semelhante ao M2 e associado à tumores mais agressivos. efeitos pró-tumorais. Esta proposta irá examinar a interrelação entre a expressão de GALR2, a produção de TGF-beta e CSF-1 por células tumorais e os efeitos destes fatores em macrófagos, avaliando especificamente o fenótipo dos macrófagos e a influência destes no crescimento e invasão tumoral in vitro e in vivo. A hipótese central desta proposta é que a expressão de GALR2 por células de HNC aumenta a produção de TGF-beta e CSF-1, a qual modula o fenótipo dos macrófagos favorecendo o crescimento e invasão de HNC. (AU)