Determinação e análise da rede de regulação gênica da angiogênese num modelo murino

Resumo

Angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de outros já existentes. Diversas doenças dependem da neovascularização para progredirem no organismo, como por exemplo, Câncer e retinopatias. Estas doenças são conhecidas como doenças dependentes da angiogênese. A formação de vasos no organismo adulto ocorre sob delicado controle da expressão gênica, e desregulações nesse processo pode acarretar em doenças graves como, por exemplo, algumas retinopatias (retinopatia da prematuridade e retinopatia diabética). Sabe-se que o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um dos principais componentes que orquestram a angiogênese, e por isso esse fator virou alvo de terapias para tratamento de alguns tipos de Câncer. Porém essas terapias, apesar de efetivas, apresentaram efeitos colaterais, pois VEGF também é um fator de sobrevivência de células endoteliais quiescentes, e uma fração importante dos pacientes se torna resistente ao tratamento anti-VEGF. Por isso, busca-se por terapias alternativas mais eficientes e com menos efeitos colaterais. Entender os mecanismos de regulação gênica deste processo poderá contribuir para um melhor entendimento dos mecanismos da angiogênese. Nosso grupo gerou dados de RNA-seq a partir de retinas de modelos murinos de retinopatia induzida por oxigênio (OIR), um dos modelos animais que melhor reproduz a angiogênese in vivo (Guarischi-Souza, manuscrito submetido, anexo a proposta). Na primeira etapa deste estudo foram analisados genes Diferencialmente Expressos (DE) entre amostras com angiogênese induzida e não-induzida, em que foram identificados 153 genes DE, e desses, 11 foram utilizados para desenvolver uma assinatura gênica com poder prognóstico para reincidência de Câncer de Mama. Isto indica que esse modelo murino e transcritoma por nós gerados recapitulam os processos moleculares envolvidos na angiogênese humana. Por isso, neste projeto, vamos expandir estes estudos, agregando dados de isoformas de mRNA e de RNAs não codificadores (lncRNAs, miRNAs e circRNAs) na angiogênese. O objetivo final é construir uma rede de interação entre ncRNAs e mRNAs que represente, ou que se aproxime, a uma rede de regulação gênica da formação de vasos sanguíneos com ênfase na angiogênese patológica. (AU)