Perfil imunológico das telomeropatias

Resumo

Telômeros são estruturas repetitivas de nucleotídeos nas extremidades dos cromossomos lineares que, quando criticamente curtos, induzem senescência celular, apoptose e instabilidade cromossômica. Em células com alta demanda proliferativa, os telômeros são reparados pela telomerase, uma transcriptase reversa que adiciona hexanucleotídeos à ponta 3' da fita líder de DNA. Em humanos, mutações germinativas em genes envolvidos na biologia dos telômeros pode causar doenças associadas a defeito na regeneração celular e pode afetar a medula óssea, podendo afetar a medula óssea, pele, pulmões e fígado, além de um risco aumentado para desenvolvimento de câncer. No compartimento hematopoético, a erosão anormal dos telômeros provoca a exaustão das células-tronco hematopoéticas, resultando em uma medula óssea hipocelular e pancitopenia, clinicamente diagnosticadas como anemia aplástica ou disceratose congênita. A disfunção telomérica também pode desencadear a falência de outros órgãos, como os pulmões, causando fibrose pulmonar, e o fígado, causando cirrose. Em conjunto, esses fenótipos associados a telômeros curtos são nomeados de doenças dos telômeros ou telomeropatias. Entretanto, a presença de uma mutação germinativa patogênica não exclui a coexistência de mecanismos imunomediados contribuindo para a lesão de órgãos. Neste trabalho colaborativo entre a Universidade de São Paulo (USP) e o King's College Hospital (KCH), planejamos agregar coortes de pacientes com telomeropatias de ambas as instituições, especialmente com falência medular, no intuito de identificar novos genes associados ao reparo dos telômeros, determinar o padrão de mutações germinativas e somáticas e caracterizar as alterações imunológicas nesses pacientes. Aplicaremos o expertise técnica de cada grupo utilizando citometria de massa (CyTOF), citometria de fluxo e análise de citocinas. Este estudo fortalecerá a colaboração entre a USP e o KCH em hematologia para a compreensão das alterações moleculares nas doenças dos telômeros. (AU)