Papel do microambiente tecidual na progressão de Carcinoma Oral de Células Escamosas (OSCC): influência da interação entre fibroblastos associados ao Câncer (CAFs), macrófagos associados ao tumor (TAMs) e fibronectina/integrina a5b1

Resumo

O interesse no microambiente tumoral (TME) aumentou nas últimas duas décadas devido ao reconhecimento do papel relevante de células não neoplásicas e componentes da matriz extracelular (ECM) para a tumorigênese e progressão de tumores sólidos. Recentemente, o avanço do conhecimento em imunologia tumoral resultou em novas abordagens terapêuticas incorporadas ao manejo clínico de diversos tipos de Câncer. Estas abordagens são derivadas de resultados promissores relatados por estudos in vitro e pré-clínicos; no entanto a eficácia clínica é limitada relativamente aos resultados promissores pré-clínicos. Esta limitação na tradução clínica pode estar relacionada à complexidade do TME, em particular às interações com o microambiente tridimensional e às influências recíprocas entre os diferentes constituintes celulares e estruturais (ECM) que modulam processos biológicos relevantes para a biologia tumoral. Macrófagos (TAMs) são o tipo celular imune mais abundante no TME de carcinomas orais de células escamosas (OSCC) e sua prevalência é fortemente associada à pior prognóstico e pobre resposta ao tratamento. Fibroblastos (CAFs) são o tipo celular não neoplásico mais abundante no estroma tumoral e são caracterizados por um fenótipo distinto (miofibroblastos) no TME. Considerando que a composição da ECM tem papel crítico para a oncogênese e progressão tumoral, também avaliaremos a relevância da fibronectina (um dos principais constituintes da ECM tumoral e associada à maior agressividade e pior prognóstico em OSCC) via seu principal receptor, integrina a5b1, nos fenótipos de TAMs, CAFs em suas interações recíprocas e na modulação da invasão tumoral. A co-localização de CAFs e TAMs no estroma tumoral sugere a relevância potencial das interações entre estes dois tipos celulares, células tumorais e fibronectina para a invasão e progressão tumoral. No entanto, há poucas informações sobre a relevância destas interações entre células tumorais e estes componentes do TME para a progressão tumoral, a qual pode ser específica para o tipo de neoplasia, tecido/órgão afetado e subtipo histológico. Nesta proposta, estudos in vitro empregando co-culturas tridimensionais caracterizarão a influência recíproca e a influência de fibronectina/integrina a5b1 nos fenótipos de TAMs, CAFs. Estudos em modelo in vivo investigarão o potencial terapêutico da modulação farmacológica destes componentes do TME para o crescimento, invasão e metástase tumoral. A hipótese geral é que as interações entre células neoplásicas e estes componentes do TME (TAMs, CAFs e fibronectina/integrina a5b1) determinam seus fenótipos e modulam a invasão tumoral e resposta ao tratamento. As informações derivadas desta proposta podem ser particularmente úteis em tumores desmoplásticos com abundância de CAFs e elevada infiltração por TAMs, os quais são mais agressivos, de pior prognóstico e apresentam pior resposta ao tratamento. (AU)