O impacto global de S100A9 na resposta imune na patogênese da psoríase

Resumo

A psoríase é uma doença inflamatória crônica da pele com hiperproliferação de queratinócitos e um grande acúmulo de células inflamatórias na derme. A patogênese da psoríase é muito complexa, envolvendo fatores genéticos e ambientais, porém o mecanismo exato da doença ainda é pouco conhecido. Avaliamos diferentes conjuntos de dados transcriptômicos públicos de pacientes psoriásicos para explorar novos mediadores potenciais que poderiam ser importantes para a fisiopatologia da psoríase. O agrupamento de mediadores mais regulado em vários estudos foram os peptídeos antimicrobianos, que incluíram genes da família S100, como S100A7, S100A8, S100A9 e S100A12. Curiosamente, um estudo recente sugeriu uma correlação positiva entre os níveis séricos de S100A9 e o escore clínico em pacientes com psoríase. No entanto, o papel exato do S100A9 no contexto da psoríase permanece obscuro. Portanto, propomos investigar o papel do S100A9 na patogênese da psoríase, que foi financiado pela FAPESP. De acordo com nossa mina de dados anterior, mostramos que a expressão de S100A9 estava abundantemente aumentada na pele com lesão, em comparação com a pele sem lesão do mesmo paciente com psoríase. Para avaliar o papel do S100A9 na psoríase, empregamos um modelo animal de inflamação semelhante à psoríase induzida por imiquimod (IMQ). Tanto o mRNA quanto a proteína de S100A9 estavam aumentados na pele dorsal pós-IMQ. Os camundongos S100a9 - / - exibiram significativamente menos inflamação e diminuição da espessura da epiderme em comparação com os camundongos de controle (Figura 2a e b). Além disso, a injeção de S100A9 de camundongo recombinante (rS100A9) intradermicamente na orelha de camundongos C57BL / 6 induziu patologia semelhante à psoríase, incluindo acantose, infiltração de células inflamatórias e edema da orelha (Figura 2c e d). Para validar S100A9 como um alvo terapêutico na psoríase, tratamos camundongos C57BL / 6 com paquinimod (PAQ- 10 mg.kg-1 v.o.), um necrófago de S100A9, que neutraliza sua função in vivo. Mecanicamente, mostramos que S100A9 agrava a inflamação psoriásica por meio de uma regulação positiva do eixo IL-23 / IL-17a. Estamos agora propondo explorar o impacto global de S100A9 na pele, avaliando quais células ou citocinas e quimiocinas relacionadas a a patogênese da psoríase poderia ser modulada por S100A9.Portanto, de acordo com nossos dados anteriores e os objetivos iniciais, estamos nos propondo a explorar a expressão do perfil gênico global em células dendríticas estimuladas com rS100A9, agrupando as vias e genes associados à ativação e metabolismo (Figura 4). Para atingir esses objetivos, criamos um estudo colaborativo com o Prof. Dr. Burkhard Becher da Universidade de Zurique, Zurique, Suíça, que é um especialista em Citometria de Fluxo de Alta Dimensão com publicações em periódicos de alto impacto, incluindo Nature Medicine, Immunity and Cell. Para tanto, estamos nos inscrevendo no programa de bolsas BEPE para passar 12 meses em seu laboratório para desenvolver este projeto. (AU)