Integração de dados de escores de risco poligênico e marcadores de risco epigenéticos para predição de neurodesenvolvimento em crianças em situação de vulnerabilidade psicossocial

Resumo

Genes diferencialmente expressos em placenta possuem também uma importante relação com risco poligênico para transtornos mentais, como, por exemplo, a esquizofrenia demonstrada pelo grupo do Lieberman Institute. Pesquisadores do Lieberman hipotetizaram que as associações mais significativas encontradas em GWAS poderiam contribuir para o desenvolvimento de mecanismos sensíveis a fatores ambientais que são relativamente comuns entre os pacientes, como fatores de risco perinatais. A exposição a complicações no início da vida representa um contexto ambiental precoce, que influencia o risco genômico cumulativo para a esquizofrenia derivada de lócus significativos de GWAS. Mais precisamente, o conjunto de genes dentro desses lócus genômicos é altamente expresso na placenta e exibe um enriquecimento diferencial em estados placentários invasivos anormais, sugerindo que esses genes interagem com fatores ambientais que comprometem a saúde placentária e obstétrica. Quando o conjunto de lócus significativos de GWAS foi analisado especificamente pelos loci contendo genes diferencialmente expressos em placenta e dinamicamente regulados em estados placentários anormais, foi possível derivar um escore de risco poligênico (PRS), chamado PlacPRS. Estes resultados ressaltam a importância de avaliar fatores ambientais precoces, como complicações obstétricas, além do risco genético, para investigar o efeito conjunto sobre a suscetibilidade aos transtornos do neurodesenvolvimento. Os resultados também apontam a placenta como um mediador crucial dessa interação, provavelmente às desordens do neurodesenvolvimento em geral, ressaltando a necessidade de mais pesquisas sobre a fisiologia da placenta no contexto do desenvolvimento cerebral e do risco genético A sugestão de uma biologia distinta e ortogonal para o componente placentário do risco genético mostra que a predição genética pode ser aumentada pela desconstrução do risco genômico em subcompartimentos discretos que representam alternativas de risco biológico. Um estudo recente aplicou uma abordagem de pontuação poligênica múltipla (MPS), que explora as correlações genéticas entre o traço de desfecho e uma infinidade de características, sem suposições sobre as relações entre os preditores. Utilizando um modelo de regressão múltipla adequado para lidar com um grande número de preditores correlacionados, os pesquisadores testaram quão bem esses modelos predizem os resultados em um conjunto de testes independentes. Eles demonstram que uma abordagem de MPS que combina dados de GWAS de várias características produz melhor previsão de fenótipo em nível individual do que modelos preditores de escore único em dados de testes independentes, ou seja, mostram que a variação poligênica associada a outros traços além do prognóstico a ser previsto, contribui para a predição. O poder preditivo de uma pontuação poligênica não é apenas uma função da correlação genética entre a descoberta e a característica do resultado, mas também do poder estatístico presente na descoberta GWAS na qual se baseia. A abordagem MPS explora o fato de que mesmo GWAS de traços geneticamente distantes podem contribuir com poder preditivo se seu poder for superior ao GWAS de características mais proximais. A principal razão para maximizar o poder preditivo usando a abordagem MPS é prever fenótipos de indivíduos com a maior precisão possível. Desta forma acreditamos que a integração dos diferentes escores de risco poligênico e suas variantes genéticas com dados placentários e de mecanismos epigenéticos associados a mediação da resposta a exposição ao estresse podem contribuir para determinação de áreas genômicas importantes para modelos de predição de risco para fenótipos associados a trajetória do neurodesenvolvimento. Nossa hipótese de trabalho é que é possível construir plataformas específicas e modelos de análise que vão aumentar o poder preditivo para transtornos do neurodesenvolvimento.