Investigação da proteína disulfeto isomerase peri/epicelular como um novo regulador da interação plaqueta-endotélio em normoglicemia e Diabetes

Resumo

O Diabetes é uma doença crônica e epidêmica com alto custo socioeconômico em todo o mundo, sendo caracterizada sobretudo pelo aumento do risco de doenças cardiovasculares (CVD) e evento tromboembólico. Com a disfunção endotelial, as plaquetas se ligam às células endoteliais para precipitar a formação de trombos em um processo que não é totalmente compreendido. Especificamente, ainda não está claro quais proteínas de superfície regulam a interação plaquetas-endotélio. Nesse sentido, nosso laboratório demonstrou que a proteína dissulfeto isomerase A1 peri/epicelular (pec) (pecPDI) influencia a adesão e migração de células vasculares. Portanto, hipotetizamos que pecPDI possa regular moléculas de adesão na superfície das células endoteliais e plaquetas que influenciam a ligação dessas células em situações fisiológicas e patológicas. Além disso, evidências anteriores sugerem que a PDI está envolvida no Diabetes, portanto, o impacto da pecPDI será avaliado em camundongos diabéticos in vivo e em células hiperglicêmicas in vitro. Nosso principal objetivo é examinar se pecPDI é capaz de regular a interação plaquetas-endotélio em normoglicemia e Diabetes. Especificamente, avaliaremos se a inibição da pecPDI ou deleção genética de PDI afeta os níveis de expressão de proteínas de adesão, como integrina beta 3, molécula de adesão de plaquetas e células endoteliais 1 (PECAM-1), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e molécula vascular de adesão celular 1 (VCAM-1), em células endoteliais hiperglicêmicas in vitro; quais moléculas de adesão são reguladas pela pecPDI e como a pecPDI influencia na interação plaquetas-endotélio em normo e Hiperglicemia. Finalmente, avaliaremos a importância da PDI para modular a interação plaquetas-endotélio e a formação de trombos em camundongos diabéticos usando microscopia intravital. Nosso laboratório está posicionado de forma única para estudar como a pecPDI se associa às moléculas de adesão, dadas as extensas técnicas desenvolvidas ao longo de décadas de intensa produção científica. Ao todo, a elucidação de novas moléculas reguladas pela pecPDI, bem como a base mecanística para a interação plaquetas-endotélio em normoglicemia e Diabetes, expandirá a relevância da pecPDI na regulação da função celular e potencialmente levará a novas estratégicas para tratar e prevenir doenças tromboembólicas relacionadas ao Diabetes. (AU)