Avaliação da importância da transmissão GABAérgica e dopaminérgica sobre os neurônios que expressam o hormônio liberador de GH para o controle da secreção de GH

Resumo

A secreção hipofisária do hormônio do crescimento (GH) é regulada por alças de retroalimentação negativa via neurônios localizados no hipotálamo. Nesse sentido, neurônios hipotalâmicos que produzem o hormônio liberador de GH (GHRH) atuam estimulando a síntese do GH, enquanto que a somatostatina (SST) age como um inibidor da secreção hipofisária de GH. Contudo, apenas uma pequena parcela dos neurônios GHRH expressam o receptor de GH (GHR) (Wasinski et al., J Neurosci 40:4309-4322, 2020). Além disso, nosso grupo de pesquisa possui um trabalho em revisão mostrando que os neurônios SST não regulam o padrão pulsátil da secreção de GH por meio feedback negativo (dos Santos et al., artigo em revisão na revista Neuron). Assim, outras populações neurais estão envolvidas nesse controle. Demostramos recentemente que neurônios que produzem tanto dopamina, quanto GABA, são chaves no controle da secreção de GH por meio de feedback negativo (Wasinski et al., J Neurosci 40:4309-4322, 2020; dos Santos et al., artigo em revisão na revista Neuron). Notavelmente, publicações anteriores demonstraram que camundongos nocautes para o receptor de dopamina D2, globalmente ou apenas em neurônios, apresentam redução na secreção de GH e expressão hipotalâmica do GHRH, levando a uma condição de nanismo (Diaz-Torga et al., Endocrinology 143:1270-1279, 2002; Noain et al., J Neurosci 33:5834-5842, 2013). Para confirmar os achados anteriores e determinar se a transmissão dopaminérgica/GABAérgica age por meio dos neurônios GHRH para afetar a secreção de GH, propomos experimentos inéditos e promissores que visam bloquear a transmissão GABAérgicas de neurônios dopaminérgicos, bem como inativar os receptores de dopamina D2 dos neurônios GHRH. Esses achados podem revolucionar nosso entendimento sobre o controle do eixo somatotrópico e consequentemente dos mecanismos hipotalâmicos que regem o crescimento corporal. Cabe destacar que o plano de trabalho desta bolsa contempla experimentos previstos nos seguintes subprojetos do auxílio à pesquisa temático aprovado pela FAPESP e vinculado a essa cota de bolsa: *subprojeto 4: avaliação da importância dos neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos no controle da secreção de GH por feedback negativo; *subprojeto 5: avaliação da importância da transmissão GABAérgica dos neurônios somatostatina sobre o controle da secreção de GH; *subprojeto 6: ação da transmissão dopaminérgica sobre os neurônios que expressam o hormônio liberador de GH para o controle da secreção de GH. (AU)