Regulação do metabolismo microglial e a implicação na resposta inflamatória dos astrócitos durante a doença de Alzheimer

Resumo

Micróglia e astrócitos são as células mais extensivamente estudadas além dos neurônios no SNC e estão em uma comunicação dinâmica em cérebros saudáveis e doentes. A neuroinflamação crônica pode causar disfunção sináptica e morte neuronal, sendo uma característica comum em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA). Nos últimos anos, tornou-se evidente que o metabolismo regula as respostas inflamatórias patológicas da micróglia e dos astrócitos. Em condições de repouso, a micróglia tende a ser dependente principalmente da fosforilação oxidativa para a produção de ATP, enquanto, após a ativação, há um favorecimento da glicólise, o que resulta em aumento do consumo de glicose e produção de lactato. No contexto da DA, uma correlação entre o alelo de risco da DA específica da micróglia, o TREM2, e a função metabólica foi recentemente descrita: especificamente, a autofagia disfuncional e a sinalização de mTOR foram encontradas na micróglia deficiente em TREM2. Apesar do crescente interesse nesta área, a contribuição específica da glicólise para as respostas microgliais ainda não foi totalmente definida. Aqui, pretendemos investigar a participação da enzima LDHA nas funções da microglia e sua implicação na resposta inflamatória dos astrócitos durante o desenvolvimento da DA. Essa enzima catalisa a conversão de piruvato em lactato e ajuda a manter os níveis de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD +) na célula, sustentando a glicólise quando o suprimento de oxigênio é restrito. Além disso, o lactato pode ser usado como uma importante fonte de energia, precursor gluconeogênico e molécula de sinalização. Compreender as assinaturas metabólicas de diferentes células cerebrais e suas interações metabólicas não só avançará nossa compreensão de como o cérebro funciona e se adapta às demandas ambientais, mas também pode elucidar a propensão do cérebro a distúrbios neurodegenerativos relacionados à idade. (AU)