Mecanismos moleculares envolvidos na regulação do NLRP3 inflamassoma em neutrófilos

Resumo

A ativação do inflamassoma exacerba a resposta imune ao SARS-COV-2 possivelmente contribuindo para SARS e trombose em pacientes com COVID-19. Nós reportamos recentemente que o NLRP3 inflamassoma é dramaticamente ativado em neutrófilos isolados de pacientes com COVID-19 grave. Entretanto, até o momento, não se sabe o exato mecanismo envolvido na ativação do complexo durante a infecção pelo SARS-COV-2.Pacientes com COVID-19 apresentam elevados níveis de metaloproteinase (MMP)-9 e peptidil deaminase 4 (PAD4), duas moléculas envolvidas na ativação dos neutrófilos e na formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETSs). Assim como previamente reportado, e reforçado pela correlação direta observada nos nossos pacientes, PAD4 promove a ativação do NLRP3 inflamassoma, que por sua vez ativa MMP-9, sugerindo que o complexo poderia representar um elemento central na desregulação de neutrófilos durante a COVID-19. Nesse projeto nós propomos uma investigação mais aprofundada dos mecanismos de ativação do NLRP3 inflamassoma com foco nas vias de Btk e Syk. Ambas quinases foram identificadas pelo laboratório ao qual será desenvolvido o projeto, assim como outros autores, por contribuir para ativação do NLRP3 em monócitos e linfócitos B. Além disso, vale destacar que a inibição de Btk, já em uso na prática clínica, poderia representar uma alternativa terapêutica para a COVID-19. (AU)