Como a ancestralidade genômica modula os efeitos de APOE em indivíduos miscigenados?

Resumo

O gene APOE é recorrentemente associado ao risco a demências, particularmente doença de Alzheimer (DA), sendo o alelo e4 o fator de risco de maior efeito atribuído a forma mais prevalente de etiologia multifatorial. Estudos recentes demonstraram que e4 contribui de forma diferencial a depender da ancestralidade global do indivíduo e local em torno do gene, com risco atenuado em africanos quando comparados a europeus. A função destes contextos genômicos em neuropatologias (NPs) de DA ainda é um problema em aberto. Este estudo se propõe a dissecar (1) padrões de ancestralidade global (GA) e local (LA) do gene APOE; (2) LA dos genes envolvidos nas vias regulatórias de APOE e de metabolismo lipídico em amostras de cérebro; (2) a expressão gênica destas vias em populações de células corticais e subcorticais; (3) a modulação do efeito de alelos comuns de APOE e vias regulatórias associadas sobre NPs de DA e declínio cognitivo; (4) verificar a associação entre GA e LA de APOE, reguladores de APOE e genes de metabolismo lipídico e medidas de neuroimagem de substância branca e perfis lipidômicos de tecido e plasma; e (5) testar a hipótese do envolvimento de APOE e ancestralidade em desfechos cognitivos via alterações lipídicas na mielinização e substância branca. Ao menos 400 casos post-mortem com série patológica da coorte BAS (FMUSP) serão submetidos ao sequenciamento de genoma completo de cobertura média (mid-coverage whole-genome sequencing - MC-WGS) onde pretende-se inicialmente descrever variantes comuns e raras, bem como GA e LA. A associação de variantes comuns e raras com NPs associados à DA e declínio cognitivo será investigada. Em seguida, selecionaremos amostras de indivíduos com perfis extremos de ancestralidade local, global e desfechos NPs para isolamento de células/núcleos celulares de córtex frontal e região subcortical adjacente para realização de single cell RNA sequencing para descrever o conjunto de alterações na expressão gênica por população celular e ancestralidade local. Novas associações entre variantes presentes nos genes mais diferencialmente expressos por população celular e por ancestralidade serão investigadas com desfechos NPs e cognitivos na amostra total. Na coorte censitária de idosos SABE (FSP-USP), cerca de 500 indivíduos com WGS e neuroimagem por ressonância magnética (MRI) realizada entre 2011 e 2015 serão analisados para medidas de substância branca globais e regionais (DTI-MRI). Estudo de associação será realizado entre GA e LA de APOE, genes reguladores de APOE e genes do metabolismo lipídico e desfechos de neuroimagem. Recoletaremos DTI-MRI de ao menos 64 idosos dentre os já coletados previamente para verificar o efeito temporal. Por fim, a análise lipidômica global será realizada a partir do tecido cerebral da coorte BAS e do plasma de sujeitos da coorte SABE para caracterizar perfis lipídicos por grupos definidos pelos ancestralidade global e local de APOE. Espera-se esclarecer o conjunto de componentes que dirige o risco diferencial por ancestralidade em torno de APOE, o gene com maior contribuição ao risco de DA em sua forma multifatorial, seu papel no metabolismo lipídico e em desfechos endofenotípicos associados a DA. (AU)