Avaliação do efeito da conoidina A no potencial de proliferação e invasão de células de melanoma NRAS-mutado

Resumo

O melanoma é o tipo de câncer de pele com maior potencial metastático, o que leva a sua alta taxa de mortalidade. As principais mutações em melanoma ocorrem na via das MAPKs: 50% dos pacientes apresentam alterações em BRAF, 15-20% em NRAS e os demais em NF1 ou são tipo triplo selvagem. A terapia alvo-dirigida revolucionou o tratamento do melanoma com o uso de inibidores de BRAF, porém a resistência intrínseca ou a adquirida acarretam na falha do tratamento. Mutações em NRAS caracterizam um tumor ainda mais agressivo e sem opções terapêuticas específicas, relacionando esta mutação a um pior prognóstico. A heterogeneidade intratumoral ocorre como consequência da plasticidade fenotípica das células, que assumem e transitam por diferentes estados fenotípicos caracterizados pelos níveis de MITF. Tal evento está intimamente relacionado à falha da terapia. Dessa forma, novos alvos e vias alternativas devem ser explorados como potenciais opções para o tratamento de pacientes com mutações em NRAS. Neste contexto, o peróxido de hidrogênio desempenha um papel central na sinalização redox, estando envolvido em todos os hallmarks do câncer, desde proliferação a metabolismo, angiogênese e escape do sistema imune. Além disso, ele é capaz de alterar os níveis de MITF. Assim, as peroxirredoxinas (PRDXs), devido a sua alta expressão e capacidade catalítica, são as principais detoxificadoras de peróxido de hidrogênio celular. Além de seu excepcional papel removendo o oxidante do meio, ao se tornarem oxidadas e inativas, elas permitem que o peróxido de hidrogênio reaja com outros alvos, regulando assim a sinalização redox da célula. Devido a sua função central no controle do peróxido de hidrogênio, as PRDXs estão envolvidas diretamente em diferentes tipos de câncer. De fato, a isoforma PRDX2 está epigeneticamente silenciada em alguns pacientes e nosso grupo demonstrou recentemente que ela também está diminuída em pacientes com metástase de melanoma, reforçando seu envolvimento com o processo de invasão. No entanto, a inibição farmacológica da PRDX2 com a conoidina A, reduziu a proliferação e viabilidade de células de câncer gástrico resistentes a terapia. Nossos dados preliminares demonstram que a conoidina A é capaz de reduzir a viabilidade de linhagens de melanoma mutados em NRAS em concentrações na faixa de nM-¼M. Tendo em vista a utilização de terapias que aumentam o estresse oxidativo, a falta de tratamentos disponíveis para as mutações em NRAS e o aparente papel contraditório da PRDX2 em diferentes tipos de câncer, pretende-se investigar, quais seriam os efeitos de se inibir a PRDX2 com a conoidina A. É importante informar que este projeto é uma vertente de um projeto de doutorado de nosso grupo, de Isabella Noma, que estuda o papel da PRDX2 em melanomas mutados em NRAS. Espera-se com isso responder se o papel da PRDX2 no melanoma está ligado à sua função antioxidante ou de sinalização redox, bem como avaliar o potencial da conoidina A como alternativa terapêutica para pacientes com mutação em NRAS.