Desenvolvimento de vetores adenovirais de alta capaidade com diferentes abordagens terapêuticas para a terapia antitumoral

Resumo

A utilização de vetores adenovirais de alta capacidade na terapia anticâncer têm se demonstrado promissora, sendo estes mais seguros e com maior capacidade de clonagem em comparação aos vetores adenovirais de outras gerações. Diferentes abordagens terapêuticas podem ser utilizadas a partir de vetores adenovirais no câncer como a indução da expressão de genes antitumorais ou a deleção de genes pró-tumorais, ambos com o objetivo de desencadear a morte das células do câncer. O gene da timidina quinase de Herpes Simplex, por exemplo, já foi empregado em diferentes abordagens de genes suicidas, promovendo a morte celular quando aliado ao tratamento com ganciclovir. Além deste, uma IL-12 otimizada também apresenta atividade antitumoral e com maior capacidade imunomodulatória quando comparada à IL-12 convencional. Por outro lado, a proteína TLR4 é encontrada expressa em células tumorais de cabeça e pescoço e que sua ativação leva à efeitos pró-tumorais. Ao inibir esta proteína, foram vistos efeitos de inibição de proliferação e migração, demonstrando que o TLR4 pode ser um importante alvo terapêutico em câncer de cabeça e pescoço. Pretendemos construir e avaliar a atividade antitumoral de dois vetores adenovirais de alta capacidade, o vetor PUC-Ad12-TCPtkevIL12 que expressa HSVtk e IL-12 otimizada sob controle do promotor de calcitonina, em carcinoma medular de tireóide; e o vetor PUC-Ad12-TLR4KO que carrega o sistema CRISPR/Cas9 com RNAs guia para deleção do gene de TLR4 sob controle do promotor de p16INK4A, em câncer de cabeça e pescoço HPV positivos. (AU)