Desenvolvimento e exploração das potencialidades de nano-cocristais farmacêuticos - sinergismo entre cocristalização e nanotecnologia

Resumo

Atualmente, muitos fármacos comercializados ou em fase de desenvolvimento apresentam problemas quanto a baixa solubilidade aquosa e taxa de dissolução inadequada, acarretando problemas de biodisponibilidade oral. A nanotecnologia vem sendo amplamente desenvolvida e aplicada para melhorar a solubilidade de ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs). Os cocristais também vem recebendo muito destaque no design e desenvolvimento de IFAs, uma vez que a cocristalização proporciona o aperfeiçoamento das suas propriedades biofarmacêuticas, como aumento na solubilidade, na taxa de dissolução e, consequentemente, na biodisponibilidade oral. No entanto, a combinação das duas estratégias para produzir nano-cocristais ainda está em estágio inicial de desenvolvimento. Os nano-cocristais, cristais na escala nanométrica, podem melhorar ainda mais as propriedades dos IFAs devido não apenas da estrutura do cocristal, mas também devido à grande relação superfície-volume dos nanocristais. Nesse sentido, inibidores de protease (IPs) foram escolhidos como compostos modelo de estudo por apresentarem efetividade comprovada, mas sofrerem de uma baixa biodisponibilidade, fato que traz como consequência diversos efeitos colaterais aos pacientes. Portanto, esse projeto tem como principal objetivo sintetizar cocristais e nano-cocristais de IPs com melhores propriedades físico-químicas e investigar o efeito sinérgico da combinação entre cocristalização e nanotecnologia. Inicialmente, o design dos cocristais será feito com base nos princípios da engenharia de cristais, utilizando-se os softwares ConQuest e Mercury integrados a base CSD, com intuito de avaliar a hierarquia dos síntons supramoleculares e de avaliar propensões de ligações de hidrogênio, bem como a complementaridade molecular, possibilitando assim um planejamento racional para a escolha dos coformadores. A síntese dos cocristais será realizada preferencialmente pelo método mecanoquímico, um método de síntese verde, reprodutível e possível de escalonamento; outros métodos de síntese também serão avaliados, como slurry e cristalização em solução, em que este último será utilizado para obtenção de monocristais dos cocristais para a determinação da estrutura cristalina dos novos cocristais. A partir da determinação das estruturas cristalinas, serão estudados o arranjo supramolecular dos cocristais e sua influência nas propriedades físico-químicas destes materiais. A otimização do processo de síntese dos cocristais e a caracterização dos produtos formados serão feitos utilizando técnicas como DSC, TG-DTA, FTIR, sistema de cristalização (Crystal 16) e difratometria de raios X do pó e de monocristal. Com os cocristais formados, será possível estudar e desenvolver os procedimentos para a síntese dos nano-cocristais, que será realizada através do método mecanoquímico (abordagem botton-up) e via wet milling (abordagem top-down). Para a otimização da síntese e a caracterização dos nano-cocristais obtidos serão empregadas as técnicas citadas anteriormente e, também, microscopia eletrônica de varredura (MEV) e de transmissão (MET), espalhamento dinâmico de Luz (DLS) e potencial zeta. Por fim, os produtos mais promissores passarão por ensaios de solubilidade, perfil de dissolução comparativa e permeabilidade em células Caco-2. A tradução de observações in vitro para resultados clínicos associados usando modelagem e simulação farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) será realizada para predizer a biodisponibilidade oral e perfis de concentração plasmática-tempo dos cocristais e nano-cocristais. Espera-se, dessa forma, desenvolver nano-cocristais capazes de proporcionar uma melhora significativa nas propriedades físico-químicas e, portanto, oferecer uma abordagem inovadora para melhorar a solubilidade e biodisponibilidade desses fármacos e, consequentemente, contribuir com avanços na fronteira do conhecimento da área de nano-cocristalização, o que permitirá a aplicação a outras classes de IFAs. (AU)