Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de inibidores duais de histona deacetilase e lisina demetilase (LSD-1) como indutores da produção de hemoglobina fetal

Resumo

Apesar dos avanços científicos, como os procedimentos como o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou edição gênica que tem surgido como estratégia curativa, a anemia falciforme (AF) ainda permanece como uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Dificuldades relacionadas as abordagens curativas como custo e risco dos procedimentos ainda são barreiras a serem superadas. Além disso, face aos distintos fenótipos da AF, o tratamento medicamentoso ainda será necessário para alguns pacientes que não atendem aos critérios estabelecidos nas abordagens curativas. Entre as diversas estratégias para busca de novos fármacos, a indução de hemoglobina fetal (HbF) é validade e se mostra efetiva na redução da morbidade e mortalidade dos pacientes. A regulação gênica da expressão de gama-globina no cromossoma 11 é realizada por complexos repressores e enzimas envolvidas em mecanismos epigenéticos, envolvendo enzimas como a histona deacetilase (HDAC) e a lisina demetilase-1. A regulação cênica se da por meio da formação de subunidades catalíticas de múltiplos complexos regulatórios transcricionais (ex. NurD e CoREST). Uma estratégia terapêutica mais eficaz para indução de HbF pode, portanto, ser o desenvolvimento de inibidores que tenham como alvo um determinado complexo, e não a inibição isolada das enzimas. Isso é importante, pois esses complexos têm funções biológicas distintas e, portanto, faz sentido se direcionar a um determinado complexo em vez de, por exemplo, direcionar simultaneamente a todos os complexos que contêm HDAC -1/-2. Neste projeto, propomos o planejamento, síntese e avaliação de conjugados que inibam ambas as enzimas LSD-1 / HDAC -1/ -2 presentes no complexo CoREST. Espera-se avaliar o efeito dessas novas abordagens na indução da expressão gênica de gama-globina e de HbF, a fim de identificar uma nova alternativa terapêutica à hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme.