Estudo da Sinalização Não-Canônica de Proteínas G: Oportunidades para Novas Abordagens Farmacológicas

Resumo

Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) são as principais proteínas de membrana envolvidas no processo de transdução de sinal. GPCRs possuem uma estrutura típica de sete alfa-hélices transmembranares e podem ser ativados por uma enorme gama de moléculas com relevância fisiológica como monoaminas, peptídeos, neurotransmissores, hormônios, entre outras, regulando virtualmente todos os processos vitais ao organismo. Devido à sua distribuição ubíqua e a seus papéis pleiotrópicos, os GPCRs são alvos para cerca de 35% dos medicamentos disponíveis no mercado e ainda são os principais alvos para descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Como o nome GPCR sugere, o mecanismo de ação destes receptores envolve a ativação de proteínas G, as quais por sua vez possuem uma estrutura heterotrimérica compostas por subunidades ±, ² e ³, sendo as responsáveis pela regulação e ativação de diferentes efetores. Como a localização clássica dos GPCRs é a membrana plasmática, a ativação de proteínas G é principalmente estudada e melhor entendida neste local. Porém, estudos recentes sugerem a mobilidade dos GPCRs e das proteínas G para diferentes compartimentos intracelulares, com mecanismos de ativação muito além dos conhecidos para estas proteínas. Neste contexto, novos papéis das proteínas G, chamados de "papéis não-canônicos", estão sendo propostos, tornando essencial o entendimento dos mecanismos moleculares e possíveis consequências patofisiológicas da regulação da localização e função destas proteínas em diferentes compartimentos intracelulares. O projeto de pesquisa aqui proposto tem caráter inovador, pois aborda temas atuais e de interesse farmacológico, com enfoque nas ações não-canônicas de proteínas G, assuntos aos quais poucos grupos de pesquisa no Brasil estão dedicados. Além disso, esse projeto implementará novas ferramentas farmacológicas para o estudo de mecanismos de sinalização de GPCRs de difícil abordagem metodológica. Por sua vez, isto levará a uma melhor compreensão da sinalização não-canônica de proteínas G e seu envolvimento na ação de fármacos e, com isso, ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no tratamento de patologias nas quais os GPCR estejam envolvidos. (AU)