Uso combinado de anticorpos anti-PD1 e imunoterapia intravesical com rBCG-LTAK63 para aprimorar o tratamento do câncer de bexiga em modelo ortotópico murino

Resumo

O câncer de bexiga não músculo-invasivo (NMIBC) representa cerca de 70% dos casos diagnosticados de câncer de bexiga e é tratado por ressecção transuretral da lesão, seguida de terapia intravesical com Bacillus Calmette-Guérin (BCG). No entanto, cerca de 30% dos pacientes não respondem ao tratamento, evidenciando a necessidade de novas abordagens terapêuticas. Em 2020, a agência reguladora norte-americana aprovou o uso do anticorpo monoclonal anti-PD-1 para pacientes com NMIBC refratários ao BCG, reforçando o potencial desta imunoterapia como uma alternativa terapêutica. Nosso laboratório desenvolveu uma BCG recombinante, o rBCG-LTAK63, que expressa a subunidade A atóxica da toxina termo-lábil de Escherichia coli. Em modelo murino, mostramos que rBCG-LTAK63 apresenta um efeito antitumoral superior ao BCG parental, promovendo maior infiltração de linfócitos TCD4¿ e TCD8¿ no microambiente tumoral. No entanto, observamos um aumento na expressão de PD-1 nessas células, sugerindo um possível mecanismo de escape tumoral. Assim, levantamos a hipótese de que a combinação de rBCG-LTAK63 com inibidores de PD-1 potencializará a resposta imune antitumoral, resultando em maior controle tumoral e aumento da sobrevida. Este projeto visa avaliar a eficácia e a segurança da combinação de rBCG-LTAK63 com imunoterapia anti-PD-1, investigando seus impactos na ativação do sistema imune e na inibição da progressão tumoral em modelo murino ortotópico de NMIBC. Além disso, objetivamos otimizar a dosagem do anti-PD-1, reduzindo a toxicidade associada e tornando o tratamento economicamente mais viável. Caso os resultados sejam promissores, essa estratégia poderá representar um novo paradigma terapêutico para o câncer de bexiga, reduzindo a necessidade de cistectomias radicais e melhorando a qualidade de vida dos pacientes.