Mecanismos integrativos entre o envelhecimento celular e a calcificação vascular

• Processo: 19/21083-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2020
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marcel Liberman
• Beneficiário: Marcel Liberman
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Senescência celular Calcificação vascular Diabetes mellitus Doença arterial periférica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Calcificação Vascular | diabetes mellitus | Doença arterial periférica | Envelhecimento | Prelamina A | Clínica Médica

Resumo

Com o aumento da longevidade humana, complicações provenientes da Calcificação Vascular (CV) se tornaram mais evidentes. Estudos epidemiológicos mostram que a CV aumenta o risco de Amputações de Membros Inferiores (AMI) em pacientes com Doença Arterial Periférica (DAP). Ainda, a CV é comumente associada a fatores como o envelhecimento e a presença de Diabetes Mellitus (DM). Pesquisadores têm utilizado a síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) como modelo de envelhecimento precoce para o estudo de mecanismos associados a CV. A HGPS é uma doença hereditária rara caracterizada pelo envelhecimento prematuro causado por mutações no gene LMNA ou no gene Zmpste24 que interrompem o processamento da Lamina (nuclear), levando ao acúmulo de Prelamina A nas artérias. Pacientes com HGPS desenvolvem Arteriosclerose prematura caracterizada pela calcificação de células musculares lisas vasculares. Assim, nosso estudo pretende investigar o papel do acúmulo de Prelamina A, da senescência celular e de outros marcadores de envelhecimento celular na parede vascular de pacientes amputados com e sem DM. A confirmação desta hipótese, assim como a expressão de outros marcadores de envelhecimento, contribuirá para o esclarecimento da fisiopatologia da CV que aumenta a severidade da DAP e risco de amputação. Ainda, avaliaremos funcionalmente a hipótese através de ensaios de silenciamento gênico em cultura celular, utilizando amostras coletadas e em modelo animal de HGPS (camundongos transgênicos C57BL/6-Tg (LMNA*G608G) HClns/J). Nossa expectativa é que a CV ocorra em topografia arterial com maior acúmulo de Prelamina A, senescência celular e menor atividade de enzimas que exercem farnesilação da Prelamina A. Também avaliaremos o impacto do Diabetes Mellitus na convergência de marcadores do envelhecimento celular com a calcificação vascular em comparação com amostras de indivíduos não diabéticos com DAP. Nossos resultados poderão revelar alvos terapêuticos relevantes e, assim, interromper e/ou diminuir a progressão da CV e, assim, evitar complicações maiores da DAP como mortalidade, a AMI e perda na qualidade de vida de pacientes. (AU)